近日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院余逸群研究员、余洪猛教授团队与合作者在Developmental Cell（IF：10.7）在线发表了题为“A single-cell transcriptomic census of mammalian olfactory epithelium aging”的研究论文，绘制了小鼠嗅上皮衰老过程的单细胞转录组图谱，为理解衰老相关的嗅觉功能障碍的发病机制提供了实验依据。百奥智汇为该研究提供了单细胞测序服务。
一、研究背景
嗅觉上皮（OE）是检测数千种挥发性气味的主要感觉器官，主要由支持细胞（SUSs）、嗅觉感觉神经元（OSNs）、球状基底细胞（GBCs）和水平基底细胞（HBCs）等细胞组成，哺乳动物嗅上皮具有终身自我更新的能力。衰老是导致嗅觉功能障碍的主要原因之一，嗅觉功能会随着年龄的增长而恶化，但衰老相关嗅觉功能障碍的发病机制仍然难以捉摸。本研究旨在通过单细胞转录组测序（scRNA-seq）揭示小鼠在衰老过程中嗅上皮细胞的变化。
二、样本策略
✦ 样本类型：嗅上皮组织
✦ 样本数量：8
✦ 样本分组：年轻小鼠（3个月，n=4）vs老年小鼠（22-24个月，n=4）嗅上皮组织
✦ 百奥智汇提供服务：单细胞转录组测序（年轻小鼠，n=1；老年小鼠，n=1）
三、研究路线
四、研究结论
本研究通过scRNA-seq对四只年轻和四只老年小鼠中分离的OE组织进行分析，鉴定到了21种细胞类型。与年轻的OE相比，在老年的OE中，包括GBCs、iOSNs(未成熟OSNs)和mOSNs(成熟OSNs)在内的多种细胞类型的比例显著下降，而HBC、T、B、中性粒细胞（Neu）、单核细胞（Mono）、呼吸细胞（Res）的比例明显增加，这突出了衰老导致的嗅上皮细胞组成的异质性。进一步，通过转录水平分析，研究确定了多个具有不同生物学功能的衰老相关基因，发现衰老会导致某些细胞类型共有和特异性基因表达的变化。
HBCs差异分析显示，与年轻小鼠相比，活化的HBC细胞亚群在老年OE中显著富集。它们单独的发育轨迹提示，活化的HBC可能不参与老年OE中SUSs和感觉神经细胞的更替，暗示其在与衰老相关的OE组织稳态中的作用。细胞互作分析发现，衰老会增强HBC和Neu之间的细胞通讯，其中Cdkn1a是Neu和HBC之间所有活性配体-受体对的下游靶标，调控OE的内部稳态。
转录因子（TFs）分析发现，在年老的OE中关键TFs（例如Egr1和Fos）的异常表达水平影响TASUS中的SUS生成。老年OE的INP、TAOSN和iOSN中关键因子Bcl11b的表达水平显著降低，而老年和年轻OE之间的非神经元细胞类型的Bcl11b表达水平没有显著差异。表明异常的TF表达可能与OE支持细胞和神经元细胞稳态随年龄增长而发生的变化有关。另外，Egr1和Cebpb被推测为衰老过程中转录网络的核心调节转录因子。嗅觉受体(OR)表达分析发现，衰老会改变OR的表达模式，包括OR表达水平和频率的改变，从而可能导致嗅觉识别的改变。
五、研究意义
本研究揭示了单细胞分辨率下小鼠OE中与衰老相关的细胞和分子特征，提供了与衰老相关的嗅觉退化和关键基因的差异表达、干细胞与免疫细胞的相互作用以及核心TF调控网络的重要见解。研究结果为理解衰老相关的嗅觉功能障碍的发病机制提供了实验依据，还有助于开发针对衰老相关嗅觉功能障碍的治疗靶点。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.07.020
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