本文概要：
-- 近两周关于博彩业(美国)，流行着一则关于“opco/propco”的传言。本篇将对此进行详述
-- 本周五 Biogen Idec 阿兹海默症药物 Aducanumab (BIIB-037) 在早期临床实验中取得良好结果；本篇将对此进行详述
Opco/Propco
针对博彩业，近两周流传着 opco/propco 重组的思潮。主要事件为3月8日 Gaming & Leisure Properties 提出以四十亿美金收购 Pinnacle Entertainment 的房地产部分；3月17日激进投资者提出 MGM 或可进行 opco/propco 重组，并表示重组将给 MGM 现有股东带来180%的利益回报。
博彩业的主要运营分为两部分，即博彩运营以及房地产。Opco/propco 意指将博彩与房地产拆分为两个实体：博彩部分拆分出来重组为 opco，房地产部分拆分出来以 REIT (Real-Estate Investment Trust) 的形式成为 propco。
第一个 opco/propco 重组的案例为 Penn National Gaming (PENN)。Penn 在2012年获得 IRS 许可剥离 (tax-free spinoff) 其房地产部分成为一个新的 REIT。2013年11月，Penn 成功将其房地产部分剥离为 Gaming & Leisure Properties (GLPI)，将所有房地产的所有权转移至这个新成立的 REIT。之后 Gaming & Leisure Properties 再将房地产以租赁的方式提供给 Penn 使用。
Opco/propco 重组主要有以下几点好处：
-- REIT 在税收方面具有优势，Propco 不需要就其租赁收入上缴联邦所得税 (Federal income tax)
-- REIT 具有较低的债券利率。以 Gaming& Leisure Properties (REIT) 收购 Isle of Capri Casinos (ISLE) 的房地产为例，当时 Gaming & Leisure Properties 的长期债券利率约为4.9%， 而 Isle of Capri Casinos (当时定义为博彩公司) 的长期债券利率约为7.4%
-- Opco/propco 拆分同时将 balance sheet 上关于房地产的债务一并剥离了出去，将有利于其 opco 部分的资产良性循环及博彩运营本身的发展
市场对 opco/propco 反应强烈。对于博彩领域，有美国资产 opco/propco 重组的可能性、澳门以外博彩市场的发展，以及多样化运营等诸多看点。
海默的故事 - Aducanumab (BIIB-037)
关于阿兹海默症 (Alzheimer’s Disease，即老年痴呆症) 的有效治疗一直以来处于空白。业界在肿瘤药物、心血管药物等领域大幅度升级的同时，对阿兹海默症的药物开发一直未见有明显进展。鉴于阿兹海默症庞大的病人群体以及病人严峻的生活状态，Biogen Idec 关于Aducanumab (BIIB-037) 的新进展无疑得到了广泛关注。
阿兹海默症的病因尚属不明确。细胞外 beta-amyloid (肽) 的增多，senile plaques 的形成，以及细胞内聚集含有超磷酸化 tau 蛋白的神经原纤维缠结 (neurofibrillary tangles) 之形成，为阿兹海默症的病理性标识 (neuropathological hallmarks)。目前药物的开发，主要采取”治标”的办法，即着眼于减少 beta-amyloid 的聚集。其中比较先进的办法在于基于免疫原理进行药物开发，包括开发 beta-amyloid 抗原 (active vaccination，类似于疫苗)，以及开发 beta-amyloid 抗体（passive vaccination），其原理在于加速机体对 beta-amyloid 的清除。曾经进行较大规模临床实验的药物包括：
-- 疫苗 AN1792：含有 preaggregate beta-amyloid 以及免疫佐剂 QS-12。因有 6% 的受试者发生脑膜炎而终止；其改良版本 ACC-001 继而进行了后续开发与试验，但在2013年被终止 (辉瑞)
-- 单抗 Bapineuzumab：该单抗在临床三期实验中，显示单抗可以和靶点结合，可以降低 beta-amyloid 水平、减少 senile plaques、减少磷酸化的 tau 蛋白，但对于改善认知功能或减缓疾病进程无效 (强生、辉瑞)
-- 单抗 Solanezumab：该单抗在临床三期试验中，显示出对阿兹海默症功能性症状略有改善，但尚不足以有统计学意义 (礼来)。尽管临床试验未达预期，但该试验被认为“首次表明促进 beta-amyloid 降解能够减缓疾病进程”
如此一来，既然已经有失败先例，为何 Biogen Idec 的 Aducanumab 却有希望？
Biogen Idec 确实在免疫性疾病和免疫治疗领域深耕多年。Aducanumab 这个人源化单抗原型的发现来自于 Neurimmune 的 ReverseTranslational Medicine (RTM) 技术。Reverse Translational Medicine 也就是指从临床病理中找靶点，逆向开发至分子水平 (与其对应的Translational Medicine 则是从分子水平找靶点，然后进行开发最后应用到临床)。Neurimmune 的做法在于分析健康群体与患病群体的免疫反应差异，从而判断哪些蛋白、因子可能作用于疾病产生及发展，或者说哪些蛋白对保持健康有作用。Aducanumab 的原型存在于未患阿兹海默症、认知功能稳定的健康老年群体中 (但因缺乏公开文献报道，尚不清楚具体机制，以及该蛋白是否在健康与患病人群中存在表达差异)。
经人源重组的单抗 Aducanumab 针对可溶性多聚 beta-amyloid 以及不可溶纤丝，可有效降低 beta-amyloid 水平。
Biogen Idec 的 Phase 1B 实验在观测安全性、PK/PD的同时，其核心在于观测此单抗是否能够改善认知功能。试验共有约166名患者参加，长约54周，分为安慰剂 (n=40)、1 mg/kg (n=31)、3 mg/kg (n=33)、6 mg/kg (n=30)、10 mg/kg (n=32) 剂量组。检验指标主要包括：amyloid 斑块水平、认知功能测验 Mini Mental State Examination (MMSE)、临床痴呆评定 Clinical Dementia Rating (CDR)、安全性及耐受性。
试验表明，此单抗对于 amyloid 斑块水平降低、MMSE 改善以及 CDR 改善均有显著统计学意义，且其改善程度具有时间及剂量依从性，即剂量越高、治疗时间越长，改善越明显。
此单抗的副作用主要包括 ARIA-E (amyloid-related imaging abnormalities - edema，即脑水肿) 以及头痛。脑水肿的发生呈剂量相关 (高剂量发生比例增加)，以及 ApoE4 基因相关 (ApoE4 被认为是阿兹海默症的危险因素，携带 ApoE4 具有较高阿兹海默症的发病风险；在本试验中，ApoE4 基因携带者发生脑水肿的比例极大的高于非 ApoE4 基因携带者，例如在 6mg/kg 剂量组，43% vs 11%)。另外，在总体受试病人中，22% 发生头痛 (安慰剂组5%)。
由此看出，Aducanumab 可能具有以下优越性：
-- Reverse Translational Medicine 的开发路径已表明 Aducanumab 的原型在人体内存在且可能有一定的预防阿兹海默症的作用
-- Phase 1B 试验直接证实了 Aducanumab 确有预期作用 (预防/减少 amyloid 生成或促进 amyloid 降解、延缓疾病进程；但注意此处是延缓疾病进程，并没有发生逆转或是治愈)
关于 Aducanumab，确实有些耐人寻味之处：
-- 基于 Reverse Translational Medicine 的开发流程中，由蛋白到基因这一过程，究竟是怎样实现的? 此为专利技术，自是所述寥寥。根据笔者的知识，虽可揣测，但仍好奇其具体做法
-- 为何先前两个单抗 Bapineuzumab 和 Solanezumab 收效甚微，虽然均可以有效结合、降解 amyloid？关于此笔者不敢妄言是否与 amyloid 的形态 (诸如可溶、不可溶、多聚等等) 以及其清除途径有关；也存在一种可能即 Aducanumab 的亲和性可能大大优于 Bapineuzumab 和 Solanezumab (即作用途径一致，但效率大大提高)
最后，从投资角度而言，Biogen Idec 在2015年底将开展大规模三期临床实验，如果实验成功，预计药物可在2018年 - 2019年上市。Biogen Idec 已上市产品及在研产品主要针对免疫性疾病，如不同阶段的多发性硬化症 (Multiple Sclerosis)、血友病 (Hemophilia A/B)、风湿性关节炎 (Rheumatoid Arthritis)；在研药物针对阿兹海默症、狼疮性肾炎(Lupus Nephritis)、非霍奇金淋巴瘤 (Non-Hodgkin’s Lymphoma)、脊髓性肌萎缩 (Spinal Muscular Atrophy) 等。公司2014年 revenue 9.7 billion，operating margin 40.9%，P/E 38.45。
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