2022-12-07

Nat Gen | 挖掘免疫治疗生存率新标志物：非整倍体评分

原创 风不止步 图灵基因 2022-12-07 10:11 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

撰文：风不止步

IF=41.307

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亮点：

文章证明肿瘤非整倍体在接受免疫治疗的低TMB（<第80百分位）肿瘤患者中具有独立的预后价值。在低TMB的肿瘤中，较高的非整倍体分数与免疫治疗后的预后不佳有关，但与高TMB的肿瘤无关。非整倍体分数可以从现有的临床靶向测序基础设施中计算出来，促进非整倍体分数作为临床生物标志物的部署。

2022年11月28日，美国芝加哥大学的Sean P. Pitroda博士等人在《Nature Genetics》上发表了一篇“Tumor aneuploidy predicts survival following immunotherapy across multiple cancers”的文章，文章通过重新分析Samstein等人的一个由1660名接受ICI治疗的患者组成的免疫基因组队列，证明肿瘤非整倍体评分（为受染色体臂级拷贝数改变影响的部分）在TMB较低的患者中提供独立的预后信息，并且建议使用非整倍体评分作为ICI治疗后预后的补充措施。

免疫疗法已经彻底改变了对晚期癌症患者的管理和治疗，但大多数患者对免疫检查点抑制剂（ICI）没有反应。预测免疫疗法反应的生物标志物的范围已经扩大，包括PD-L1表达、CD8+T细胞功能的特征、肿瘤新抗原负荷和TMB。在多个独立研究中，TMB已被验证为一种泛癌症预后和预测生物标志物，既适用于ICI治疗，也适用于整个癌症。

最近，Samstein等人在接受免疫治疗的最大的肿瘤免疫基因组学数据集中证明，较高的非同义体细胞TMB（定义为每种癌症类型中的前20%）与总生存率的提高有关。第二年，美国食品和药物管理局（FDA）发布了泛癌症批准书，批准pembrolizumab用于高TMB肿瘤患者，定义为每兆字节10个或更多突变。尽管对定义高TMB肿瘤的最佳阈值仍有争议，但从前瞻性临床试验中可以看出，TMB为免疫治疗反应提供了重要的预后信息。然而，无论用什么阈值来定义高TMB，大多数患者都表现出低TMB，而对这一人群的结果的基因组预测知之甚少。因此，需要新的生物标志物来改善癌症免疫疗法的风险分层。

非整倍体，定义为染色体或染色体臂数量不平衡，是人类癌症的一个几乎普遍的特征。最近的研究揭示了肿瘤非整倍体对抗肿瘤免疫的负面影响，可能是通过免疫规避的机制，包括下调PD-L1的表达和抑制瘤内CD8+T细胞反应。此外，以前的工作已经确定肿瘤非整倍体的升高是总生存率低的标志，并建议非整倍体作为临床结果的生物标志。最近发现，非整倍体是接受免疫治疗的非小细胞肺癌患者生存率的有力预测因素。

图1：非整倍体和TMB是免疫治疗后生存的协同预测因素。

尽管非整倍体在肿瘤组织学中几乎是统一存在的（96%的样本），但非整倍体分数的分布在癌症类型中差异很大（图1a）。在1660名患者的合并队列中，较高的非整倍体分数与不利的预后有关（危险比1.44；95% 置信区间1.07-1.94，P = 0.014）。重要的是，在对TMB和临床病理特征的多变量分析中，非整倍体分数仍与各类型癌症的总生存率独立相关（图1b,c）。TMB和非整倍体评分之间的相关性最小，突出了这些基因组特征的独立预后价值（Spearman rho = 0.063，P = 0.011，图1d）。此外，以前的研究表明，拷贝数改变（FGA）所包含的基因组部分是肿瘤免疫力的一个强有力的预测因素。FGA和非整倍体评分一样包括臂级染色体事件，但也包括病灶拷贝数事件。因此，非整倍体分数是衡量真正的非整倍体（染色体臂数不平衡），而FGA代表拷贝数改变的总体负担。正如预期的那样，非整倍体评分与FGA高度相关（图1e）；然而，当在图1c的多变量分析中用FGA代替非整倍体评分时，平均而言，非整倍体评分的危险比的大小要大于FGA（图1f）。

还研究了非整倍体评分的预后价值是否主要受特定染色体变化的影响，如9p21位点的杂合度丢失，该位点孕育着编码PD-L1的基因CD274。然而，在控制总体非整倍体评分时，没有特定的臂级变化与生存率相关，其假发现率<0.05（图1g）。总之，这些分析支持非整倍体评分在免疫治疗中作为预后生物标志物的效用。

图2：定义临床适用的高非整倍体阈值。

由于连续变量在临床决策中的应用可能具有挑战性，通过进行类似于Samstein等人的TMB阈值方法的分析，确定了与TMB最佳协同作用的非整倍体评分阈值，以对ICI治疗后的患者进行风险分层。在一个多变量模型中测试了每种肿瘤类型中从第20到80百分位的每一个十分位，高TMB定义为最高的20百分位和ICI药物类别。使用留一交叉验证，确定非整倍体分数的第50百分位是所有候选阈值中总P值最低的最佳阈值，也是Bonferroni校正后P<0.05的唯一候选值(图2a,b）。

值得注意的是，在多变量模型中使用FDA批准的每兆字节10个或更多突变的TMB阈值时，获得了同样的最佳非整倍体评分阈值（P = 0.003）。在按TMB分值最高的20个百分点和非整倍体评分分值最高的50个百分点划分患者的Kaplan-Meier分析中，发现在高TMB肿瘤中，非整倍体评分没有预后价值（P = 0.8）；然而，在低TMB肿瘤中，高非整倍体评分肿瘤的患者在ICI治疗后的结果明显更差（P = 0.003）（图2c）。

当按肿瘤类型分层时，在结直肠癌、膀胱癌、非小细胞肺癌和未知原发癌患者中，低TMB肿瘤内的非整倍体评分对预后的影响与TMB总体相当（图2d）。相比之下，非整倍体评分对低TMB乳腺癌和肾细胞癌患者的生存率有较大的影响，与单独将患者分层为高或低TMB相比。值得注意的是，在低TMB人群中，非整倍体分数高与低的患者2年总生存率的最大差异被观察到在未知原发癌（13%对54%）、结直肠癌（26%对60%）和乳腺癌（0%对28%）。

综上所述，文章证明了非整倍体分数的升高是用ICI治疗的低TMB肿瘤患者总生存率的一个独立和互补的预测因素。确立了50分位数代表了定义高非整倍体分数的阈值，对以最低80分位数或FDA批准的每兆字节少于10个突变的阈值定义为低TMB的肿瘤具有独立的预后价值。然而，有几个重要的限制。这个数据集只代表了10种癌症类型；在这些数据中，一些组织学的样本量相对有限，如乳腺癌和原发癌。此外，该数据集包括来自单一机构的患者，这也影响研究的普遍性。

因此，未来的研究，特别是前瞻性的临床试验，需要验证肿瘤非整倍体作为预后的生物标志物。此外，确定可能有助于克服高度非整倍体肿瘤的免疫抵抗的协同治疗方式将是至关重要的。研究为了解肿瘤非整倍体在介导低TMB肿瘤对免疫疗法的反应中的作用提供了重要的第一步。重要的是，与TMB一样，非整倍体分数可以从常规的肿瘤靶向DNA测序中计算出来，正如最近发表的那样，表明这种生物标志物可以与TMB一起使用现有的临床测序基础设施。这些发现表明，肿瘤非整倍体在指导不同癌症患者的免疫治疗方法的个性化方面具有潜在作用。

教授介绍

Sean P. Pitroda博士

希望通过临床研究改善转移性疾病的治疗。相信这只能通过挑战普遍存在的观点来实现，即转移总是广泛存在且无法治愈。实验室利用对临床转移的综合分子分析、生物信息学和计算工具、肿瘤模型、分子生物学、免疫学分析和统计建模来研究：（1）限制局部治疗（如手术和消融性放疗）后有限转移性疾病患者的潜在可治愈性的生物机制，以及（2）消融性放疗和免疫检查点阻断在转移性疾病患者中的相互作用。在接受手术切除有限的新发肝转移的结直肠癌患者中首次发现了可治愈的转移的生物学基础，据此，强大的适应性免疫激活与有利的临床因素相一致，与手术后约95%的10年总生存率有关（Nature Communications 2018）。最近发现，同时进行消融性放疗和免疫治疗可以增强局部肿瘤免疫力，提高高度非整倍体非小细胞肺癌患者的生存率（Nature Cancer 2022）。此外还验证了肿瘤非整倍体评分作为多种人类癌症免疫治疗反应的新型生物标志物（Nature Genetics 2022）。预计这些发现最终将对划分那些有可能治愈的转移性疾病的患者和那些少数转移是广泛疾病的大串联的一部分的患者产生重要影响，从而推进转移性癌症的治疗模式。

参考文献

Liam F. Spurr, Ralph R. Weichselbaum & Sean P. Pitroda. Tumor aneuploidy predicts survival following immunotherapy across multiple cancers.(2022)