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20180623

零 书籍介绍

作者：王立铭 浙江人民出版社出版 2017年5月第1版

推荐序和前言

1. 一本书有没有给读者留下问题，比它有没有给读者留下知识更重要。——郝景芳
2. 成年人只要三观没有本质对立，真正反目成仇的概率还是比较小。——颜宁
3. 这本书是一本历史书，是科学工作者写的科普书，讲述了100多年里人类对遗传秘密孜孜以求的过程。

01 基因的秘密

1.1 达尔文的麻烦

1. 2015年东非埃塞俄比亚发现的下颌骨花式，将人属生物的出现时间提前到距今280万年前。
2. 人类文明出现距今10-20万年前。刚开始从非洲扩散到全世界的时候，主要是采摘和狩猎，大约在1万年左右，突然拥有了魔力一样开启了农业时代。
3. 人类第一次意识到遗传应该就是“种瓜得瓜”把。人类第一次发现成熟之后不散落的小麦，是人类农业文明的开始——如果种子散落，采摘和收集很困难。
4. 既然龙生龙凤生凤，为什么又会有不同了？是因为突变的原因。

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20180624

1.2 种豌豆的神父

1. 孟德尔实验说明遗传信息在一代代的传递过程中不存在想液体一样融合和稀释，而是以某种坚硬的“颗粒”形态存在。
2. 达尔文和孟德尔没有见面，在70多年后，两个的学说才真正被联系到一起。
3. 幸好孟德尔选的形状是一对基因控制的，不然实验成本会更加大。这也算是努力和运气同样重要的一个例子把。

1.3 围猎遗传因子

1. 洛克菲勒医学研究所的奥斯瓦德·西奥多·埃弗里 从肺炎链球菌中提取了纤维状物体，通过酶分解DAN和蛋白质，证明DNA是遗传物质。但是并不是所有人都认同，因为总有人怀疑部分蛋白质没有被消除干净，所以无法排除蛋白质是遗传物质的可能。
2. 1952年，美国科学家艾尔弗雷德·赫尔希和他的助手玛莎·蔡斯通过放射性标记的方法，证明了DNA就是遗传物质。

1.3 双螺旋

1. DNA是遗传物质，没有解决遗传因子是怎样记录遗传性状的。当时的人们无法想象简单的DNA怎么存储庞大的遗传信息，所以从心里上不是很接受DNA就是遗传物质。

1.4 中心法则

1. 三个碱基密码子决定一个氨基酸，决定了氨基酸的装配序列和蛋白质的生产。蛋白质催化了生物体内各种各样的化学反应。
2. DNA->RNA->蛋白质的遗传信息流动规律，被冠以“中心法则”。RNA是DNA和蛋白质之间的桥梁。DNA链转录为信使RNA，然后生产蛋白质。

02 给基因动手术

2.1 让人生病的基因

1. 因为种种原因出现了DNA序列的遗传改变，从而使得人体某种生理活动出现异常，我们一般笼统称其为遗传病。
2. 单基因遗传病。类似于隐性基因，只有两个不正常时才显示问题，如果一个有问题说不定还会获得额外能力，例如增强抗痢疾的能力等。
3. 相对于简单的单基因遗传病，更多的是多基因遗传加环境作用。
4. 差不多有1%的白人天生就有对艾滋病的免疫力，他们的免疫细胞压根不会被HIV入侵。HIV入侵面议细胞的时候，需要一些“路标”蛋白CCR5来指明路标，这部分白人的CCR5发生了变异，HIV无法识别。

2.2 基因入药

1. 基因治疗的逻辑就是缺啥补啥，给患者体内引入一段具有正常功能的基因序列。
2. 通过病毒把相关基因编入人体细胞。
3. 病毒的生活是可以被分成截然不同的两个阶段。1）在无机环境中病毒颗粒可以当做非生命来对待，本身无法进行任何新陈代谢和生殖繁衍。如果条件合适，这些病毒颗粒可以千秋万代的稳定存在下去；2）进入其他生物的细胞内之后，病毒才会借助宿主细胞本身的大量基因，开启自己专属的生命活动。
4. HIV通过逆转录的过程，把自己的RNA转换成互补的DNA插入人体细胞的基因组DNA长链上。

2.3 成也病毒，败也病毒

1. 病毒不仅可以当做运输机器，也会导致人体发生免疫反应，或者更激烈的免疫反应。而且病毒在逆转录的时候，基因插入位置无法掌控。
2. 错误在漫不经心的忽视和一叶障目的狂热中，一步步变成了命运。
3. 基因修复可以作用在具体的细胞上，也可以作用在干细胞上。干细胞上是永久的。
4. 很多时候，不切实际的狂热乐观和理想幻灭的万念俱灰，这两种截然相反的情绪反应其实是孪生子。科学和理性是对抗这两种极端情绪的最佳武器。

总结

基因治疗走过了一段弯路，转基因应该避免掉这段弯路。而现在转基因的商业化热情和鼓吹和基因治疗那时候一样。不考虑这个过程的复杂性，盲目或者掩耳盗铃的宣称转基因是安全的，不让人质疑。只要有人质疑就被骂成低学历、傻子等，完全不能和这波人进行理性交流。不分个案还是整体，必须要人们接受转基因是安全的。这些人不是坏人，就是真的蠢。

黄金手指

3.1 “缺啥补啥”遇到的新问题

1. 前面提到的主要是功能缺失，这种的问题是对补的基因落脚点的选择上；但是还有很多疾病不是缺了，而是多了或者加强了某些基因，这种情况补就更无从下手了。
   2.基因治疗的缺啥补啥不行之后，人们把目光转移到了对基因的精准操作上，这就是基因编辑。
2. 既然要编辑，那么肯定需要准确识别，这个工具就是锌手指蛋白。

3.2 里德先生的烦恼

1. 精简的RNA生产线：DNA是图纸、装配工（RNA聚合酶）、助手（转录因子）和原材料（碱基）。

3.3 基因组手术的三件套

1.定位系统锌手指蛋白、剪刀限制性内切酶——切个双链DNA分子、缝线DNA修复机制。

2. DNA修复机制有两种。一种是直接修复，一种是从周围找模板。

3.4 20年的独角戏

圣加蒙公司垄断了锌手指核酸酶的技术20年。很大程度上延迟了基因编辑基础的研究和应用。

04 编程时代

4.1 开源破牢笼

韩裔科学家基思·郑带领团队做出了Open和Coda的方法，打破了圣加蒙公司的技术壁垒。

4.2 "神话"蛋白

1.德国马丁路德·哈勒维腾贝格大学的细菌学家乌拉·伯纳斯在研究野油菜单胞菌也有菜治病变种的时候，发现这些细菌会将自己的一些蛋白“注射”到植物细胞，然后让植物细胞生产自己想要的蛋白质。最后发现一类转录因子称为类转录激活因子效应蛋白英文缩写TALE，正好是神话的意思。
2.锌手指蛋白酶是三个碱基对控制的，有64中可能。而“神话”蛋白酶是碱基，可编程，可以用四种碱基做出千变万化的可能。

4.3颠覆和被颠覆

细菌也可以进化免疫机制用来抵御病毒。通过把病毒的基因组序列正和岛自己的额CRISPR（成簇的规律间隔的短回文重复序列）序列中。CRISPR的真实功能是切割病毒DNA。

总结和感想

第五章一口气看完，没有写相关笔记。主要聊得点是未来人类如果掌握了基因编辑技术后的可能和担忧。
我对此的想法是，基因编辑要严格监管，但是很大程度上还是会失控。失控的很大程度上不是监管不严格，而是监管不到。比如达尔文和孟德尔的理论分开看，可能各有所缺，但是结合起来就互相促进。基于编辑有可能也是这样的过程，人类小心翼翼的控制，然后突然一天如魔法版的就失控了。
随着基于编辑技术的成熟，人类的天花板会越来越高。这就像读书时和毕业后一样：
在读书的时候，你学的再好也只能考100分，我努力下考个99。但是工作之后，没有100分这个天花板，有能力的人可以做到1000分、一万分，没能力的人还是99分。基因编辑技术也是类似，提高人类的天花板之后，有钱有资源的人肯定不会只满足修复、预防，会去做增强自身，而穷人没资源的人只能待在原地。别人进步你不动就是后退。
因此，乘现在还有机会搭上末班车，努力赚钱吧。