TGF-β信号通路在肌肉生长中的作用

高娜

肌肉生长发育是一个复杂的过程，涉及到大量基因的表达与信号通路的调控。本文通过TGF-β信号通路及在内的几个相关基因，对它们在影响动物肌肉生长发育发面的功能作用极其作用机制进行了简单的阐述。

转化生长因子β家族由一类结构、功能相关的多肽生长因子亚家族组成。该超家族的主要功能是调节细胞增殖、分化、调亡等，还参与了组织、器官的生长发育及免疫反应等过程。TGF-β超家族成员广泛分布于动物机体的多种组织器官中，主要包括转录生长因子β、激活素（ACT）、骨形态蛋白（BMP）、生长分化因子（GDP）、肌肉生长抑制素（MSTN）、卵泡抑素（FST）、Smad蛋白家族等。TGF-β可促进生殖细胞的增巧和分化，在胚胎发育过程中具有重要作用。ACT可促进垂体合成并分泌促性腺激素调节生殖生理活动。BMP2不仅可诱导骨组织的形成，还可促进充间质干细胞向脂肪细胞的分化，在脂肪的形成过程中具有重要作用。

TGF-β信号转导通路的作用机理是TGF-β超家族成员结合细胞表面的激活素II型Ｂ受体（ActRIIB），然后召集激活素I型受体（ActRI），形成的配体受体复合物激活ActRI激酶（ALK4/5），导致转录因子Smad蛋白家族（主要是Smad2和Smad3）发生磷酸化，再与Smad4结合形成复合物进入细胞核，调控多种转录因子的靶基因（如图１所示），从而调控多种细胞的增殖、分化。TGF-β信号转导通路在胚胎的发育、骨骼的形成、肌肉的生长发育过程中也具有重要的调节作用。

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图1 TGF-β信号通路的作用机理

1 肌肉生长抑制素

肌肉生长抑制素（MSTN）是肌肉生长发巧过程中的一种负调控因子，它属于TGF-β超家族，又被称为生长分化因子8（GDF8）。研究表明，在不同物种中MSTN的表达存在差异，但骨骼肌和脂肪组织是其主要表达部位。

上世纪90年代，美国Se-Jin Lee教授为了弄清楚TGF-β超家族各成员的功能，将其从GDF1-15编号，并培养了着5种基因缺陷型的小鼠，结果发现缺失GDF8的小鼠肌肉异常肥大，为普通小鼠的２倍左右（图2），其它功能未见异常，说明GDF8基因的蛋白表达产物可以抑制肌肉生长。

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图2 双倍肌肉小鼠解剖图

MSTN抑制肌肉生长发育的作用机理是近年来的一个研究热点。MSTN属于TGF-β超家族成员，它可通过TGF-β信号通路作用于MyoD，降低MyoD的表达及磷酸化水平，促使MyoD不能和肌动蛋白启动子结合位点结合，从而抑制了肌细胞的分化。

2 卵泡抑素

卵泡抑素（FST）又叫促卵泡素抑制蛋白，是1987年Robertson和Ueno两位科学家分别从牛和羊卵泡中分离出的一种分泌型糖蛋白。FST既是TGF-β超家族成员，又是该超家族因子的拮抗剂，在肌肉生长发育过程中具有重要的正调节作用。

FST促进肌肉生长发育的作用机理主要是通过与MSTN的直接结合阻断MSTN/Smad信号通路，减少MSTN对MyoD的抑制作用，从而抑制肌肉生长分化，也有研究发现FST可以通过激活P13K信号通路来促进骨骼肌卫星细胞的增殖，以及通过激活AKT基因并下调P21而促进肌细胞的增殖。

3 Smad蛋白家族

Smads蛋白最早于1995年在果蝇的遗传分析中鉴定出來，Smad蛋白家族是TGF-β信号转导途径中一个重要的转导蛋白家族，可将TGF-β信号由细胞膜导入细胞核内，激活或抑制靶基因的表达，从而介导TGF-β超家族对细胞的各种调节作用。

Smad蛋白家族在肌肉生长中的作用在于Smad介导了MSTN抑制肌肉生长的信号通路。利用RNA干扰技术，沉默猪骨骼肌卫星细胞中的Smad3，发现细胞的増殖速度加快，说明Smad3负调控肌肉的生长发育。Patel等人沉默骨骼肌卫星细胞中的MSTN基因，结果Smad2和Smad3在蛋白水平的表达量均下降。

4 激活素IIB型受体

激活素受体属于TGF-β超家族丝氨酸－苏氨酸蛋白激酶型受体，根据结构和功能主要分为I型受体（ActRI）和II型受体（ActRII）。ActRII又可分为激活素受体IIA型和激活素受体IIB型。它们是一组由不同基因编码的、结构相似的细胞跨膜蛋白。

McPherron等人的研究中比较了ActRIIA和ActRIIB两种亚型与不同配体间（包括MSTN和Act）的亲和力，结果发现ActRIIB的亲和力明显高于ActRIIA，给野生小鼠体内注射可溶性的ActRIIB蛋白，两周后发现，小鼠肌肉体积增大60％，说明ActRIIB肌肉的尘长发育呈促进作用。还有研究发现当敲除卫星细胞缺陷型小鼠肌纤维中的ActRIIB后，结果引起了肌肉的肥大，此过程没有骨骼肌卫星细胞的参与，也没有肌纤维的融合，充分说明在肌肉肥大的过程中ActRIIB很可能激发了肌肉细胞类型的转变。