焦虑症和重度抑郁症的流行病学性别差异已得到很好的表征。然而，导致这些差异的回路和机制尚未得到充分研究，最近包括雄性和雌性啮齿动物的研究正在确定构成这些疾病特征的神经生物学过程中的性别差异，包括冲突焦虑、恐惧处理、唤醒、社交回避、习得性无助和快感缺失。
1. 引言
焦虑症(包括创伤后应激障碍 (PTSD) 和广泛性焦虑症)和重度抑郁症 (MDD) 在女性中更常见。尽管心理和文化因素可能导致这些性别差异，但有证据表明生物因素也起着关键作用。生物因素可能导致这些疾病在男性和女性中的不同表现。例如，患有抑郁症的女性通常比患有抑郁症的男性发病更早，生活质量更低，并且患有焦虑症的并发症更多，而且治疗反应中也存在性别差异。
本综述主要关注揭示焦虑症和MDD 性别差异相关的回路和分子机制的临床前研究。我们讨论了冲突焦虑、恐惧处理、社交回避、压力应对（例如习得性无助），快感缺失以及生理测量唤醒中的性别差异。需要注意的是，大多数这些测试都是为雄性啮齿动物开发的，在某些情况下并未针对雌性进行优化。在整个综述过程中，我们重点介绍了需要优化雌性啮齿动物的其他测试示例。根据我们掌握的有限数据，很明显，大脑中的性别差异很常见。其中性别差异在一些情况下会导致适应性行为，但在另一些情况下会导致行为失调，这些区别被突出显示。我们还讨论了性别对精神疾病新疗法的启发。
2. 环路中的性别差异类型
本综述中说明了环路中性别差异的不同模式（图 1a）。在某些情况下，相同的环路介导男性和女性的行为，但对其中一种性别的影响比另一种更敏感，导致反应的幅度或持续时间不同（图 1b）。还有其他例子表明只有一种性别对环境做出反应，导致性别特异性环路激活（图 1c）。新出现的证据还表明，相同的环路可以介导男性和女性完全不同的行为（图 1d ））。最后，男性和女性可能会参与不同的回路以实现相同的行为结果，称为收敛性性别差异（图 1e）。
图1 大脑回路中不同类型的性别差异
3. 临床前模型中的性别差异
焦虑症和 MDD 的区别在于其症状。但是他们也有许多共同的症状。本节主要介绍动物模型中关于焦虑样和抑郁样行为中性别差异的神经生物学基础。
3.1 冲突焦虑的性别差异
一些焦虑症（如广泛性焦虑症）的一个特征是冲突焦虑，表现为在模棱两可的情况下采用抑制的方法。在啮齿动物中，常用冲突测试来模拟抑制特征，被试表现出避免新的环境与探索驱动力之间的竞争。本综述重点介绍在冲突测试中精氨酸加压素 (AVP) 和内侧前额叶皮层 (mPFC) 催产素系统在驱动男性特异性焦虑行为中的作用。
操纵AVP更多地影响女性的社交行为，而更多地影响男性的焦虑相关行为。研究发现在一个新环境中，侧隔 (LS) 中的 AVP减少了幼年雌性而非雄性大鼠的社交行为，但是升高了迷宫冲突测试男性的焦虑相关行为。这种性别差异可能是由于 AVP 系统的二态性。与女性相比，男性对边缘区域（包括 LS）的 AVP 投射增强可能导致了这些差异。AVP 对下丘脑室旁核也有不同的影响。去除成年小鼠室旁核中表达 AVP 的细胞增加了雌性的社会调查行为和雄性高架十字迷宫中的焦虑相关行为。在正常情况下，LS 和室旁核中的 AVP 信号介导适应性行为，由于受 AVP 影响的行为在不同性别之间是不同的，因此可能存在特定于性别的潜在机制。需要研究来进一步确定这些机制并确定其他脑区的 AVP 是否可以促进行为的性别差异。
此外，mPFC 中的催产素信号传导也介导性别差异行为。小鼠的mPFC 中有一类含有催产素受体的中间神经元 (OxtrINs) 会激活响应催产素。mPFC 中的 OxtrINs 介导发情期的雌性小鼠与雄性小鼠的社交互动，但在非发情期不介导。但是并不会改变雄性小鼠对雌性的社会偏好，会增加雄性小鼠在冲突测试中的焦虑样行为. 因此，mPFC中的 OxtrINs 介导雌性小鼠的亲社会行为和雄性小鼠的焦虑相关行为，突出相同环路的性别特异性功能（图 1d）。
OxtrIN 介导的男性焦虑样行为的机制涉及压力神经肽促肾上腺皮质激素释放因子 (CRF) 的调节。mPFC 中的OxtrIN 产生 CRF结合蛋白 (CRFBP)，它结合并限制 CRF 的可用性，降低 CRF 受体的活性。但CRFBP 仅介导男性的焦虑样行为，在任何性别中均不介导社交行为。
总的来说，在冲突焦虑中对 AVP 和催产素的研究突出了一个有趣的现象：在一个回路中激活相同的神经肽系统可以驱动男性和女性完全不同的行为（图 1d）。
3.2 恐惧加工中的性别差异
在 PTSD 中，与创伤相关的线索通常会诱发负面记忆。这种关联过程可以用恐惧条件过程来建模，其中中性线索与厌恶刺激配对，直到中性线索引发恐惧反应。如果随后在没有厌恶刺激的情况下呈现中性线索，恐惧反应将会消退。这种消退可以用回忆测试来测试。PTSD主要是由于增强的恐惧条件反射和受损的消退和消退回忆。
大量研究发现PFC 和杏仁核参与了恐惧条件反射。在健康的成年人中，女性的额-边缘回路表现出比男性更大的连通性。此外，在杏仁核中，情绪性的记忆存在性别相关的半球侧向化。情绪性唤起的回忆内容与男性右侧杏仁核的活动之间存在更强的关系，对于女性来说则是左侧杏仁核的活动。这一发现是性别趋同的另一个例子（图 1e）。在大多数情况下，健康人的恐惧回路中的这些性别差异可能会促进对跨性别恐惧的适应性反应，创伤可能会导致其功能的进一步分化，从而导致在 PTSD 中观察到性别差异。
啮齿动物恐惧条件反射研究揭示了导致恐惧处理改变的分子机制。这些研究中的大多数将冻结行为量化为他们学习恐惧反应的指数。与男性相比，女性表现出的冻结程度较低，并且更有可能表现出飞镖行为：一种快速、向前的运动（类似于积极的逃跑反应）。内源性大麻素系统在这种恐惧条件反射中起作用。主要受两种内源性内源性大麻素的影响：anandamide 和 2-花生四烯酸甘油 (2-AG)。Anandamide 可以结合大麻素受体（如：CB1和瞬时受体电位香草素 1 型(TRPV1)）。通过 CB 1受体增加 anandamide信号有助于消除恐惧。然而，通过 TRPV1 受体增加anandamide 信号会损害女性的恐惧消退，但对男性没有影响。此外， 2-AG 的作用也存在性别差异。通过激活 CB1受体促使 2-AG 信号升高会增加男性的冻结行为，但会降低女性的冻结行为，并且会改变女性对主动飞镖行为的反应。这些研究强调了内源性大麻素系统在跨性别恐惧消退中的作用，强调了在开发内源性大麻素相关疗法时将性别作为变量纳入的迫切需要。
已有研究揭示了恐惧条件反射机制的性别差异，但关于恐惧学习和行为消退是否存在性别差异的研究结果并不一致。这种不一致可能是由于未能考虑性腺激素的状态。雌激素水平低的女性和大鼠表现出消退恢复受损。由于周期波动或口服避孕药导致女性雌二醇水平降低，会改变恐惧消退回路中的活动从而减少恐惧记忆的消退。大脑活动水平的改变取决于恐惧条件反射阶段。具体而言，高雌二醇组的女性在恐惧条件的所有阶段都增加了岛叶和扣带皮层内的活动，而仅在条件反射阶段观察到杏仁核和下丘脑内的活动增加。啮齿动物数据表明，由于低雌二醇水平导致的消退记忆缺陷可以通过激活多巴胺能系统来克服。多巴胺 D1 受体激动剂治疗改善了女性周期性低雌激素阶段的消退恢复，使她们的表现与高雌激素阶段水平一致。这一结果表明，增加多巴胺的药物可能帮助通过暴露疗法治疗焦虑症的雌二醇水平低的女性。总的来说，这些研究强调了在设计 PTSD 治疗方法时考虑性别的必要性。
3.3 唤起水平的性别差异
过度唤醒，即处于边缘状态的破坏性感觉，是 PTSD 的一个关键特征。过度唤醒也会导致注意力不集中、反刍、烦躁和睡眠障碍等MDD 的症状。与男性相比，患有 PTSD 和 MDD 的女性有更多的过度唤起。证据表明，这些人会过度分泌CRF。CRF 的一个目标是蓝斑 (LC)唤醒系统。LC 是大脑去甲肾上腺素的主要来源，去甲肾上腺素的释放会提高觉醒水平。在压力事件期间，CRF被释放到 LC 中，这会增加 LC 神经元的强直放电率，从而增加去甲肾上腺素水平。这种激活通常是一种适应性反应，有利于在压力事件中保持警惕。然而，当 CRF 分泌过多，这个系统被迫启动，那么就会出现过度觉醒的症状。
LC 的 CRF 调节存在性别差异，主要可以提高女性的觉醒水平（图 1b的类型）。雌性 LC 神经元对急性升高的 CRF 更敏感，。这种女性的高敏感性是由于 CRF1 受体的性别差异，这是一种 G 蛋白偶联受体 (GPCR)，它介导 CRF 对 LC神经元的影响。在雌性大鼠中而非雄性大鼠中，CRF1 受体与 GTP 结合蛋白 G s 的耦合度更高，从而通过 AMP-PKA 循环通路引起在雌性中更大的信号传导。该通路增加了 LC 神经元放电。而在雄性啮齿动物中，CRF 1受体更容易与β-arrestin蛋白质结合. β-arrestin 的激活也会引起信号传导，但与 Gs激活的途径不同。雄性小鼠的 CRF 的过度表达通过皮层中 β-arrestin 介导的通路发出信号。总之，这些研究结果表明，LC 和皮质中的 CRF 1激活导致女性中 Gs介导的信号传导和男性中 β-arrestin 介导的信号传导，提供了压力诱导的性别特异性信号传导的第一个证据（图 2）。不同的信号通路导致不同的细胞反映，因此性别特异性信号可以驱动对压力的不同反应。
图2 性别偏向的受体信号
除了启动信号通路外，β-arrestin还可以诱导受体内化，即受体从质膜进入细胞质的运动。因为内化的受体不能被激活，所以内化被认为可以减轻CRF 的过度释放。暴露于急性应激源下和慢性 的CRF 过度分泌导致雄性啮齿动物 LC 神经元中的 CRF1受体内化，但不会导致雌性动物 LC 神经元中的 CRF 1受体内化。这与雄性动物 CRF 1受体与 β-arrestin的结合一致。一般情况下，这种内化的性别差异可能不会在生理或行为上产生影响。但当 CRF 分泌过多的时候，男性而非女性的 LC 神经元可以降低其对 CRF 的反应，从而防止高水平的觉醒。因此，我们预测在人类身上，在CRF过度释放的情况下，女性比男性更容易出现过度唤醒症状（图 3）。这一预测与流行病学数据一致，这些数据揭示了女性在以 CRF 分泌过多为特征的疾病中具有更大的过度唤醒症状。
图3 偏向男性或女性焦虑样和/或抑郁样行为的大脑区域和回路
注：BNSTam，终纹前内侧床核；BNSTmv，终纹中腹床核；DR，背缝；LC，蓝斑；LS，侧隔；mPFC，内侧前额叶皮层；PL，预科；NAc，伏隔核；vHPC，腹侧海马。
目前研究针对 MDD 和其他疾病开发了几种 CRF 1拮抗剂，但未能通过临床测试。一个问题是 CRF1拮抗剂的临床前测试发生在雄性啮齿动物中，而大多数临床研究仅招募或主要招募女性，而没有按性别区分数据。因此，受体性别差异可以考虑到新疗法中。
3.4 社交回避的性别差异
社交回避是 MDD 和几种焦虑症，特别是社交焦虑症 (SAD)的一个特征。在 MDD 中女性往往有更多的社交回避，而在 SAD中，女性对社交的恐惧更大。SAD 还表现出社会警惕性，即对环境中社会线索的强化监测。社会回避和社会警惕都可以通过诱导社会压力在啮齿动物中进行建模。鉴于大鼠 ( Rattus norvegicus ) 和小鼠 ( Mus musculus ) 的社会结构，领土侵略造成的社会压力很难在女性身上诱发。因此，另一种方法是使用一种雌性经常与雄性相似的领土侵略的物种，如加利福尼亚小鼠 ( Peromyscus californicus )。在加利福尼亚小鼠中，雄性和雌性可以通过社交失败任务来诱发社会压力，在此过程中，入侵者小鼠被放置在攻击性居民的笼子中可以引起入侵者的压力。
催产素是一种社会行为调节剂。催产素可以促进亲社会行为，但在某些情况下也观察到反社会效应。这些相互矛盾的发现可以通过将催产素的作用解释为增强社会线索的显著性来解释。在这个框架内，催产素在促进加利福尼亚小鼠的社会回避和社会警惕方面发挥作用可能并不奇怪。加利福尼亚小鼠的社交失败压力会立即激活跨性别的终纹中腹床核 (BNSTmv) 中的催产素神经元。然而，BNSTmv 中催产素神经元的激活在女性而非男性中持续了 10 周，这表明社会压力仅对女性的神经元敏感性产生持久影响（图 1b所示的性别差异类型）。反映了 BNSTmv 中催产素神经元激活的社会压力在时间过程中的性别差异，通过在 BNSTmv中去除催产素，可以防止社会失败压力对雌性加利福尼亚小鼠社会行为的持续影响，这表明该区域的催产素会导致社会行为的变化。
BNSTmv 催产素神经元投射到终纹的前内侧床核 (BNSTam)。在加利福尼亚雌性小鼠中，直接给予拮抗剂 L-368,899 阻断 BNSTam 中的催产素受体会增加社交趋近行为并降低社交警惕性，从而逆转社会压力对这些行为的负面影响（图3 ）。在女性中全身施催产素受体拮抗剂也可复制这种效果，令人惊讶的是，在没有压力的男性中，同样的全身给药却减少了社会趋近行为，揭示了催产素受体阻断对社交行为的性别差异。通过给予鼻内催产素来激活催产素受体可减少无压力女性的社交互动，但增加了暴露于社交失败的男性的社交互动。同样，在人类中，单剂量的鼻内催产素会增加女性的痛苦和愤怒，但会减少男性在社会压力测试后的痛苦。
总的来说，这些发现具有重要意义。事实上，具有高 MDD 症状的女性外周催产素升高，尽管目前尚不清楚外周催产素水平是否反映中枢催产素释放。啮齿动物研究表明，鼻内催产素，可能不会改善压力女性的社会回避和社会警惕性。因此，鼻内催产素可能不适合患有 SAD 和 MDD 的女性。相比之下，临床前数据表明，阻断催产素受体可以促进处于社会压力下女性的社会行为。外周催产素水平高并且有社会压力的女性可能会从催产素拮抗剂中获益最多。未来需要进一步研究验证是否可以将外周催产素水平可以用作筛选工具，以区分最有可能从这种治疗中受益的人。
3.5 习得性无助的性别差异
MDD 的一个特点是无助感。实验室中可以使用反复电击来诱发“习得性无助”，即无法控制人类和啮齿动物的厌恶事件。啮齿动物习得性无助测试揭示了与 MDD 相关的环路。无法避免地压力会激活背缝 (DR) 核中的血清素神经元，从而导致目标区域中更多的血清素释放，从而导致压力造成的负面后果。行为免疫是通过加强DR 的前肢 (PL) 输入产生自上而下的抑制控制，从而减少负面压力。但是，这些研究大都在雄性大鼠中进行。然而，纳入女性的研究中发现了不同的结果。研究发现女性既不能免受负面压力引起的行为的影响，也不能在行为上对随后的压力进行免疫。在女性中，可逃避的压力无法激活从 DR 向 PL 投射，并且不会诱发抑制DR 功能神经元的结构可塑性。因此，该环路是特定于性别的（图 1c中所示的性别差异类型）。
以上研究表明压力源的可控性不会促进女性的复原力。未来需要进一步确定这种效应是特定于某些实验条件还是更广泛的现象。
3.6 快感缺失的性别差异
在患有 MDD 的患者中，快感缺失的症状表现为奖励不能调节行为。快感缺失由奖赏回路介导，其中包括伏隔核 (NAc)。NAc 接收来自腹侧被盖区域 (VTA) 表示动机显着性 的多巴胺能输入信号以及来自皮质、丘脑和边缘区域携带认知和情绪信息的输入。NAc输出到基底神经节环路以驱动有动机的动作。快感缺失可以用金钱激励延迟任务评估，它与NAc体积的减少和 NAc 对奖励的反应减少有关。在人类中，这些与快感缺失相关的NAc结构和功能性变化不会因性别而异。然而，在啮齿动物中，已经确定了 NAc 回路中应激诱导的分子的性别差异，揭示了可能导致 MDD 中快感缺失的性别差异机制。
在小鼠中，在 6 天内使用交替压力源会诱发女性的抑郁样行为。这种为期 6 天的操作被称为亚慢性可变压力 (SCVS)，以将其与其他持续时间超过 21 天的“慢性”可变压力操作进行对比。SCVS 会诱发雌性啮齿动物的快感缺失。快感缺失可以通过蔗糖偏好试验来测量。与对照雌性小鼠相比，处于SCVS 中的雌性小鼠对于可口蔗糖溶液的消耗量减少。雄性小鼠的行为不受SCVS的影响，但如果交替压力源持续 21 天，两性都会表现出对蔗糖偏好的相似减少. 因此，这压力源暴露对女性的影响比男性更快，并且可能代表一种适应不良的机制，增加了女性对抑郁样行为的敏感性。
NAc 的表观遗传变化解释了女性对 SCVS 的敏感性。相对于男性，SCVS 增加了 女性NAc 中 DNA 甲基转移酶 3a ( Dnmt3a ) 的表达，该酶编码促进 DNA 甲基化以调节基因表达的酶。SCVS 并没有产生 mPFC 中DNMT3A的性别差异，这表明这种压力源不会全局改变这个基因. 男性 NAc 中DNMT3A的 过度表达会使他们对 SCVS 敏感。相比之下，去除女性 NAc 中的 DNMT3A 可以使他们更灵活应对 SCVS，并改变 NAc 中的基因转录，使其转录特征与男性更相似。
鉴于精神疾病是由回路失调引起的，与 NAc 连接的回路很可能导致压力诱导的快感缺失的性别差异。一种是来自 VTA 的多巴胺能输入。与雄性大鼠相比，慢性轻度应激更大程度上减弱了雌性大鼠的 VTA多巴胺神经元活性。慢性压力对 VTA 的影响可能会导致 NAc中多巴胺神经传递的性别差异，但已有研究表明，压力诱导的 VTA 多巴胺调节中的性别差异不会导致快感缺失的性别差异，但可能导致 PFC 介导的其他抑郁相关行为的性别差异。
除了多巴胺能输入外，NAc 还受来自 mPFC、丘脑、基底外侧杏仁核和海马的谷氨酸能输入的调节。SCVS 通过影响女性的囊泡谷氨酸转运蛋白来改变对 NAc 的突触前谷氨酸能输入。已有研究发现NAc中谷氨酸的一种输入是腹侧海马 (vHPC) 到 NAc 输入。相对于雄性小鼠，SCVS 增加了雌性小鼠中 vHPC 到NAc输入的兴奋性，但并没有在 vHPC 对基底外侧杏仁核投射中观察到这种效应。此外，SCVS 诱发的女性中的快感缺失需要 vHPC到NAc的通路（图 3）。男性对 SCVS诱导的快感缺失和 vHPC-NAc 过度兴奋的恢复力是由于睾酮的影响。用睾酮治疗女性可促进对 SCVS 的恢复。vHPA-NAc 回路除了调节 SCVS 引起的快感缺失的性别差异外，还在其他与疾病相关的行为中发挥作用。在雄性和雌性中，该回路兴奋性的个体差异可以预测焦虑样行为，具有高 vHPC-NAc 通路活性的雄性和雌性小鼠显得更焦虑。因此，减少该回路的激活可能具有广泛的治疗意义。目前的研究结果确实表明，靶向奖励环路治疗可能是减轻快感缺失症状的有用方法，特别是对于女性来说。
目前还有许多的待解决问题，包括 NAc 的输出是否存在性别差异，这些差异对男性和女性的快感缺失有不同的影响。
4. 结论
研究表明，性别差异对于优化跨性别治疗也至关重要。但是由于跨性别折叠数据的做法而经常被低估。为了解决这个问题，研究人员、资助机构和期刊编辑需要鼓励按性别区分数据的做法。未来还需要对与焦虑和抑郁相关的终点进行动物试验，需要为女性受试者设计任务，测试女性受试者并提供女性受试者的数据。
参考文献：Sex differences in anxiety and depression: circuits and mechanisms
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