记忆是一种很神奇的东西，有时候我们会清楚记得十几年前的一场考试，但有时候我们转眼就忘了今天中午吃了什么。而随着年龄的增长，记忆力会变得越来越差，遗忘的东西也会越来越多。那么，为什么大脑的记忆能力会随着年龄的增长而不断衰退呢？造成这一现象的具体机制是什么？阿尔茨海默病等神经退行性疾病又与大脑衰老有什么联系呢？2022年5月20日，美国约翰霍普金斯大学的研究人员在 Cell 子刊 Current Biology 上发表了题为：Loss of functional heterogeneity along the CA3 transverse axis in aging 的研究论文。该研究找到了一种与年龄相关的记忆丧失的大脑机制，这种与衰老大脑相关的工作机制将加深我们对阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病的理解，并指导新的治疗方法。
在人类大脑中，位于大脑颞叶深处的海马体神经元负责一对互补的记忆功能，称为模式分离和模式完成，这些功能在海马体中一个叫做 CA3 的小区域内梯度发生。这两种记忆机制帮助我们从最基本到高度复杂的事情，对人的感知和体验进行分类和理解。举个简单的例子，你和家人一起去一家餐馆，一个月后你和朋友去了同一家餐馆，尽管有些细节已经改变了，但你仍然能意识到这是同一家餐馆，这就是模式完成；与此同时，你也能分辨出两次去这家餐馆是和不同的人去的，发生的对话也不一样，这就是模式分离。值得注意的是，负责模式分离的神经元通常在 CA3 区的近端区域更为普遍，而负责模式完成的神经元则普遍存在于远端区域，CA3 区域对两种记忆机制十分关键。然而，随着年龄的增长，模式分离和模式完成的平衡就会被打破，记忆就会受损，引起健忘症状。该研究的通讯作者 James J. Knierim 教授表示，我们都会在记忆上犯错，但随着年龄的增长，错误往往会变得更多。如今，我们正在试图理解正常记忆的形成方式，以及为什么大脑中的海马体对正常记忆如此重要。在这项最新研究中，研究团队将记忆未受损的年轻大鼠（Y）、记忆未受损的老年大鼠（AU）以及记忆受损的老年大鼠（AI）进行了比较。当所处环境发生不同变化时，研究团队检测了不同组大鼠的 CA3 区域的神经表征。
实验流程
当环境的相似性较高时，即在同一个房间内但改变线索或改变环境形状，Y 大鼠和 AU 大鼠的 CA3 的功能异质性表现为，CA3 近端比远端有更多的正交表征。相比之下，AI 大鼠在 CA3 近端表现为降低的正交化，但在 CA3 远端表现正常。换而言之，正常大鼠的模式分离和模式完成保持平衡，而记忆受损的老年大鼠的模式分离降低，但模式完成正常。当模式分离消失时，模式完成控制了整个过程，我们再回到前文中举的餐厅的例子，这样的结果就是你的大脑专注于餐厅本身，而搞不清到底是和谁去的这个餐厅。
在海马体CA3区域，不同实验组大鼠的反应不同
当环境的相似性较低时，即在不同房间内，所有大鼠的 CA3 近端和远端表征均被映射，表明在记忆受损的老年大鼠（AI）的 CA3 能够对差异较大的输入进行编码特异性表征，这意味着可能存在某些特殊的机制让它们大鼠弥补了这一缺陷。实际上，这一发现在人类身上也得到了印证，例如一部分人即使到了老年仍能保持惊人的敏锐。因此，准确定位记忆丧失的机制有助于了解是什么阻止了某些人的记忆损伤，从而为如何预防或延缓老年人的认知衰退提供新的治疗思路。
与Y和AU大鼠相比，AI大鼠对不同形状环境的表征难以区分
总的来说，这项研究支持了一种假说，即与年龄相关的记忆衰退是由于大脑海马体 CA3 区域上失去了从模式分离到模式完成的正常转变，因此导致模式完成占据主导，表现为记忆受损和健忘症状。
模式图
研究最后，James J. Knierim 教授表示，如果我们能更好地理解这些记忆的代偿机制是什么，那么也许就可以阻止年龄增长导致的认知能力下降。或者，即使我们不能阻止它，我们可以增强大脑的其他部分，以弥补正在发生的损失。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cub.2022.04.077
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