胖还是瘦并不像看上去那么简单，它具体地表现在下图所示的六个方面。在很久之前人们认为胖还是瘦不过是天生的不同，和健康并没有关系，两者都可能健康或者不健康。但是近来的研究却发现，瘦子比胖子更健康，或者说更容易健康。比如，胖子患癌症的风险高于瘦子。近几年，大量的研究证实了肠道微生物与人体健康之间的关系，而胖和瘦的饮食习惯也影响着各自肠道微生物的活动，肠道微生物也会反过来影响其健康状况。那么，肠道微生物是如何影响人体健康的呢？2018年3月Nature上一篇文章探讨了肠道微生物菌群介导的肥胖炎症与胃肠癌的关系，在这个案例中，我们可以一窥肠道微生物与人体健康的关系。
核心观点：
- 肠道微生物产生大量代谢物和影响宿主代谢免疫力的因子。
- 炎症和分子机制有引发肥胖和胃肠癌。
- 特异性肠道细菌与胃肠道癌症的发生是有关联的。
- 基于肠道微生物群及其最终产生的代谢物可能是解决肥胖和癌症的一个策略。
肠道微生物代谢产物工厂
目前，人们普遍认为肠道微生物群不仅通过特定受体识别的各种细菌成分影响宿主生理，如类Toll受体（TLRs），核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体（NLRs）以及视黄酸诱导基因1蛋白（RIGI）样受体（RLRs），但也可能主要通过其代谢活动产生的代谢物影响宿主生理。
事实上，肠道微生物群拥有大量基因，其数量超过我们自己的基因组至少100倍。这个庞大的基因负责编码特定代谢活动的蛋白质，使微生物能够适应其特定的环境，获得可用的能源物质。因此，肠道微生物群可被视为复杂的工厂，产生具有不同功能的代谢物。这些代谢产物是由不易消化的膳食成分（如复合碳水化合物或膳食纤维）的发酵产生的，导致益生元效应（益生元是“被赋予健康益处的宿主微生物选择性利用的底物”）。
图1
从宿主（粘液，胆汁酸，脱落的上皮细胞等）分泌产物和微生物代谢产生不同的代谢物。此外，短链脂肪酸（SCFA）可能被认为是一种细菌的代谢终产物，可以作为其他物种的能量来源，即所谓的交叉喂养，它们也可以直接影响宿主肠道细胞。例如，一种众所周知的SCFA，丁酸盐，被称为结肠细胞的主要能量来源，从而有助于肠上皮细胞更新。
丁酸还可以激活结肠细胞中的核受体过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARγ），从而调节参与β-氧化的基因的表达。这种机制有助于控制邻近微生物可用的氧气，因此突出了宿主与肠道微生物群之间相互作用的独特机制，这种相互作用直接干扰细菌和宿主细胞的代谢能力。
除了微生物和宿主肠细胞之间的局部影响的这些例子之外，肠道微生物群还可以通过信号分子与宿主其他部位产生联系，信号分子是结构组分，例如脂多糖（LPS），肽聚糖和鞭毛蛋白，或微生物群衍生的小代谢物，例如作为SCFA，还有作为宿主G蛋白偶联受体（GPCR）配体的氨基酸（例如，芳香族氨基酸衍生的酚和吲哚）。
值得注意的是，肠道微生物群通过代谢活动，能够转化植物化学物质和工业化学品或污染物（图1），降低特定化合物的毒性及其在宿主中的存在的时间。类似地，药物的肠道细菌转化可以通过改变药代动力学或通过前药激活来导致激活成为毒性剂的化合物。总之，在某些情况下，这种代谢活动可能导致不良副作用或药物功效丧失。除了特定化合物的代谢活性的直接变化之外，一些微生物代谢物还可以影响并最终改变底物浓度影响表观遗传途径酶机制的活性。事实上，数据显示来自微生物群的各种代谢物可能控制在表观遗传学调控中发挥关键作用的几个因素。例如，丁酸盐抑制组蛋白脱乙酰酶，从而影响组蛋白修饰并最终影响转录调节。微生物也会影响叶酸的产生，从而影响DNA甲基化的调控途径，这是控制表观遗传效应的关键机制，因此影响哺乳动物的基因表达。最后，还观察到一些微生物影响非编码RNA，并且特定感染细菌如结核分枝杆菌，肠沙门氏菌，核梭杆菌和幽门螺杆菌可以改变细胞微小RNA谱和不同基因的表达。总之，这几个例子突出了肠道微生物群影响宿主表观基因组的巨大能力。
肠道微生物群产生许多有助于不同化合物转化和代谢的酶。胃肠道上部不易消化的碳水化合物由特定细菌发酵，从而得到分解如短链脂肪酸（SCFA）。 SCFAs的特征根据肠道中存在的细菌类型而不同，并且还以膳食化合物的化学组成（例如，葡聚糖与果聚糖与多酚的不同）而不同。到达肠道下部的氨基酸被特定细菌转化，从而导致产生具有信号传导特性的氨基酸。植物化学物质也可以通过肠道微生物群的活动来改变。该过程可以激活药物（xenobiotics），改变其生物利用度，甚至可以产生有毒化合物。虽然尚未完全了解，但许多微生物代谢物被特定的宿主受体识别，如G蛋白偶联受体（GPR43：也称为FFAR2），GPR41（也称为FFAR3）和GPR109A（也称为HCAR2）从而促进肠道肽的分泌，参与食欲调节和肠道屏障功能，还通过作用于巨噬细胞和其他免疫细胞来影响免疫力。这些代谢物还可以激活核受体，如芳香烃受体（AHR），已知它可以调节几种基因的转录，包括编码I期和II期代谢酶和IL-22的基因。
显示肠道微生物群在食物摄入和葡萄糖和脂质代谢中的作用的最重要的链接之一是发现通过使用非消化性碳水化合物（例如益生元）调节大鼠肠道微生物群与内源性肠激素胰高血糖素样肽1（GLP1)的增加。胰高血糖素样肽-1（GLP-1） 是回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽，目前主要作为2型糖尿病药物作用的靶点。由于GLP-1可抑制胃排空，减少肠蠕动，故有助于控制摄食，减轻体重。在19例肥胖患者中进行的前瞻性安慰剂对照、随机、双盲、交叉试验中，GLP-1皮下注射给药可增加患者餐后的饱腹感，并使每餐的饮食量平均减少15%。但由于GLP-1是多肽，不能口服给药是其一大缺憾。
GLP-1包装在分泌颗粒中，并通过主要位于回肠末端和结肠中的肠L-细胞分泌到肝门系统中，但也存在于空肠和十二指肠中。L细胞是直接与腔和神经 - 血管组织接触的开放型三角形上皮细胞，因此受到各种营养，神经和内分泌因子的刺激。
通过刺激GLP1，PYY和GLP2的分泌，肠道微生物不仅有助于控制食物摄入和葡萄糖和脂质代谢，还可以增强肠道屏障功能，从而减少低度炎症（后面将进一步讨论）。 肠道肽的调节是否是影响肥胖和癌症发病的机制之一值得进一步研究，但数据表明GLP1类似物将抵消与肥胖相关的癌症的发展，例如肝癌，上皮性卵巢癌和 乳腺癌。
因此，肠道微生物群被认为是可以促进细菌间通信的重要因素。鉴定调节宿主生理和代谢过程的细菌代谢物将有助于理解肠道微生物影响宿主其他组织器官的机制。
肥胖，癌症和炎症
肥胖和癌症发展都依赖于能量摄入和营养供应，但它们的特征还在于低度炎症（血液和器官中少量的不同炎症标志物，图2）。 在2007年的一项研究中，发现与小鼠肥胖有关的炎症起源于肠道，更确切地说是通过特定肠道微生物群衍生分子（如LPS）的泄漏，这种情况称为代谢性内毒素血症。 自从这一发现以来，过多的论文表明在肥胖和/或糖尿病患者中存在代谢性内毒素血症。
图2
肠屏障功能是一系列因素的复杂组合，其有助于将肠道微生物群保持在距上皮细胞一定距离处并限制微生物相关分子模式（MAMP），例如脂多糖（LPS）的进入。在肥胖期间观察到的肠道微生物群组成（生态失调）的改变与较薄的粘膜层，紧密连接蛋白（TJP）分布和定位的破坏以及抗微生物肽产生方面的异常、宿主免疫应答以及免疫球蛋白A（ IgA）生产有关。这些缺陷都涉及LPS（代谢性内毒素血症）的泄漏，其激活Toll样受体4（TLR4），髓样分化初级应答蛋白MYD88反应和核因子-κB（NF-κB），最终导致产生炎症反应。这种低度炎症是引发糖尿病和心血管疾病发作的主要标志和关键因素，但也见于肥胖期间观察到的癌症。
从分子的角度来看，LPS和其他微生物相关的分子模式（MAMP）通过先天免疫系统的不同受体参与复杂的信号级联。在关键效应物中，髓样分化初级应答蛋白MYD88是大多数TLR的中枢衔接分子（除了一些TLR4和TLR3信号事件）。因此，MYD88是位于微生物与宿主之间相互作用界面的蛋白质。因此，当LPS与其受体（TLR4）结合时，它引发MYD88依赖性信号传导途径，激活NF-κB并最终在肥胖和相关代谢紊乱的背景下广泛研究各种细胞因子和趋化因子的转录。
实际上，大多数患有肥胖症和/或2型糖尿病（T2DM）的患者表现出增加的炎性标志物如IL-6的循环水平（在特定器官如肌肉，肝脏和脂肪组织中也增加），IL-1，TNF和单核细胞趋化蛋白-1（MCP1;也称为CCL2）。值得注意的是，所有这些特异性细胞因子都通过NF-κB发出信号，除了与肥胖和糖尿病有关之外，NF-κB的异常调节也与癌症有关。实际上，在2004年，Pikarsky等人发表的两篇论文和Greten等明确地证明了NF-κB分别在肝脏和肠癌发生中起主要作用。例如，Pikarsky等发现阻止肝细胞中NF-κB活化足以抑制暴露于慢性肝脏炎症7个月的小鼠肝脏中癌症的发展。第二项研究表明，当靶向NF-κB途径时，小鼠会消除经典的结肠炎诱导的致癌作用。因此，两项研究均发现，预防NF-κB活化导致更多细胞死亡，理论上这些细胞会导致癌症（图3）。
图3
肥胖的特征在于具有较低丰度的产生短链脂肪酸（SCFA）的细菌，特别是丁酸盐生产者的益生菌肠道微生物群。这种作用将减少G蛋白偶联受体43（GPR43;也称为FFAR2）和GPR109A（也称为HCAR2）的活化，已知这两种受体通过抗微生物肽在上皮细胞水平上引发抗炎反应，连同紧密连接蛋白（TJP）引起调节T（Treg）细胞相关的反应。肠道微生物群内的特定微生物将胆汁酸转化为二级胆汁酸。肥胖的情况下促进的脱氧胆酸（DCA）是被认为是结肠和肝脏中的促癌代谢物的二级胆汁酸。肥胖期间观察到的改变的肠道屏障通过脂多糖（LPS）的泄漏促进代谢性内毒素血症的发展，脂质多糖激活Toll样受体4（TLR4）并刺激髓样分化初级应答蛋白MYD88-核因子-κB（NF- κB）反应和炎症。 LPS的肠源与结肠和肝脏（肝细胞癌）中的炎症诱导的癌发生有关，而口服途径的LPS主要与胰腺癌相关。在所有这些癌症中，LPS触发TLR4-MYD88-NF-κB依赖性炎症，其有助于细胞增殖，减少癌细胞的凋亡和增加的表征癌症进展和发展的侵袭。
因此，与肥胖和癌症相关的低度炎症状态具有相似的触发因子，并且LPS是这些触发因素中研究最好的例子之一。在生理学上，LPS通过革兰氏阴性细菌的死亡在肠道中持续释放，然后通过TLR4依赖性机制转运到肠细胞中。然后通过涉及从上皮肠细胞新合成的响应于脂肪摄取的乳糜微粒的机制将其从肠道运送到循环中的靶组织中。在正常情况下，LPS进入血液循环由免疫系统和解毒机制充分控制，但在肥胖和糖尿病的人类和啮齿动物中，血浆LPS水平至少比健康对照组的水平高一倍，即使在禁食状态。然而，尽管大量微生物存在于肠内部，仅通过独特的单细胞上皮层与内部环境分离，但在体循环中没有或仅有少数微生物或细菌膜组分。因此，肠屏障功能必须是高效的。一些研究表明，肠道屏障功能的改变与代谢性内毒素血症的发展和最终的炎症有关，这一假设已经得到了明确的验证。然而，肠道炎症本身是否需要作为肠屏障功能障碍的驱动因素仍然存在争议。实际上，在肥胖期间观察到的肠屏障的改变和微生物化合物的最终易位可能独立于肠病变并且甚至在边缘炎症的存在下发生。这个重要问题将在下一节中讨论。
肠屏障功能
肠屏障功能是涉及物理，生物和免疫因素的复杂机制的结果。 术语“肠道屏障功能”和“肠道通透性”通常可互换使用，尽管它们指的是粘膜的不同关键功能方面。 例如，通过由杯状细胞和粘膜层分泌粘蛋白改善肠屏障功能，并且这些蛋白质构成针对肠道驻留细菌和特定的病原体相当大的物理屏障。
粘膜层厚度减少虽然与肠道炎症无直接关系，但与啮齿动物的代谢性内毒素血症，肥胖和糖尿病有关，人类粘膜层-细菌-宿主上皮的距离与 BMI，空腹血糖水平和糖化血红蛋白呈负相关（图2）。此外，特殊微生物如Akkermansia muciniphila（肠道小兵）的存在似乎是补充粘液屏障所必需的。事实上，许多研究表明，虽然A. muciniphila是一种革兰氏阴性细菌，并且已经被鉴定为粘液降解剂，但这种细菌的丰度与血浆LPS水平和小鼠肠道屏障功能障碍呈负相关。在这一发现之后，已经证明A. muciniphila通过几种重要机制有助于增强肠屏障功能。 A. muciniphila的施用通过促进小鼠正常粘膜层厚度的恢复来阻止饮食诱导的代谢性内毒素血症的发展，这种效应也与杯状细胞数量的增加有关。还发现A. muciniphila刺激属于内源性大麻素家族的生物活性脂质的产生，其具有肠抗炎特性并参与肠屏障的控制。
除了强化粘膜层作为物理屏障外，A.muciniphila还能恢复抗菌肽的内源性产生。肠细胞和先天免疫系统细胞产生的各种抗微生物因子有助于从肠上皮细胞中分离微生物。这些因子包括α-防御素，溶菌酶C，特异性磷脂酶和C型凝集素，如再生胰岛衍生蛋白3γ（REG3γ）（图2）。已经在小鼠中证明饮食诱导的肥胖不仅降低了粘膜层厚度，而且还显着降低了REG3γ69,82的产生。相反，A. muciniphila的施用完全消除了这些效果。肠道细菌也受分泌的免疫球蛋白A（sIgA）的影响，其通过适应性免疫系统产生并分泌到肠腔中以限制细菌渗入宿主粘液和粘膜组织。因此，该微生物群和其他抗微生物分子与肠道微生物群的组成紧密相关，其中特定细菌的存在刺激抗微生物肽的产生，而其他细菌直接被这些肽杀死。实际上，这些化合物特异性针对革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌，以维持细菌生态位和肠道微生物生态系统。
上皮细胞更新率高（3-5天）也可作为去除受损细胞的保护机制，其中一些因素如intectin（一种小肠特异性糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白）可能起作用。已经表明，小鼠的饮食诱导的肥胖与这种因子的表达减少有关，而用富含益生元的高脂肪饮食治疗小鼠消除了代谢性内毒素血症和炎症，并且与更高的intectin和增强的表达有关。肠道的细胞旁通透性受蛋白质复合物的控制，称为紧密连接蛋白，位于相邻上皮细胞的顶端表面附近。一些研究表明，这些紧密连接蛋白的定位和分布也受到肠道微生物群组成的强烈影响，并且在调节肠道屏障效率方面至关重要（图2）。在遗传或饮食诱导的肥胖和小鼠糖尿病期间，数据显示紧密连接蛋白的表达和定位的改变最终导致LPS渗漏到循环中（图2）。
TJP
免疫功能
虽然我们和其他人发现高脂饮食诱导肠道微生物群和肠道通透性的变化并增加低度炎症，但2017年对2010年至2016年的随机对照试验进行的分析发现，大多数饮食干预措施显示没有或有轻微影响膳食脂肪摄入量对超重和肥胖患者炎症标志物的影响。作者得出结论，重要的是要考虑机械研究，例如那些使用组学数据和肠道微生物群组成在分子水平上表征肥胖表型的研究。当考虑肥胖，饮食，肠道屏障和炎症之间的联系时，这个假设确实很重要。因此，除了饮食和导致肠道屏障的物理因素（粘液，上皮细胞更新和紧密连接蛋白），必须清楚地考虑肠道的免疫系统。
实际上，肠道免疫系统依赖于肠粘膜不同层中免疫细胞的精确组织；例如，T细胞遍布粘膜，而B细胞和先天免疫细胞主要存在于淋巴结构和固有层中。通过使用饮食干预或肠道免疫细胞的遗传缺失，Luck等已经显示出机械证据以及高脂肪饮食诱导的肥胖，低度炎症和肠道中常驻免疫细胞变化之间的明确联系。例如，在高脂肪饮食喂养时，作者发现肠道中调节性T（Treg）细胞减少，一些适应性和先天性T细胞群的促炎性转变和LPS的易位。更重要的是，他们在7名肥胖患者的队列中发现了类似的观察结果。肠道炎症和免疫耐受性丧失与严重的肠道炎症，组织损伤和结肠癌有关，数据也证实肥胖患者肠道中T细胞密度的积累，消耗高脂肪，低碳水化合物饮食，这种现象也与心血管风险的合并症有关，如全身炎症，高血糖和胰岛素抵抗。相反，肥胖和T2DM患者的血液中另一种类型的免疫细胞，即粘膜相关的不变T（MAIT）细胞（先天样T细胞）显着减少，但这些细胞显示出具有升高的T辅助细胞1的活化表型。 （TH1）细胞样和TH17细胞样细胞因子的产生。值得注意的是，研究表明这些细胞对肠屏障免疫和肿瘤免疫也有作用（有益或有害），因此揭示了癌症中TH17细胞的二分性。
总之，这些发现表明，在研究肠道屏障功能和肠道通透性时，必须考虑饮食和免疫细胞的丰度和功能。
肥胖与癌症的共同特征
与肥胖和代谢紊乱相似，炎症被认为是癌症发展的有利特征，为肿瘤的多种标志性能力提供支持，包括向肿瘤微环境提供生物活性分子，如生长，存活和促血管生成因子，诱导信号导致上皮 - 间充质转换激活和组织重塑酶的表达（图3）。此外，炎症也是活性氧（ROS）和活性氮物种产生的原因，这些物质具有诱变性，可以驱动癌基因和肿瘤抑制基因内的突变，这一特征不仅限于胃肠癌，也适用于其他癌症种类。实际上，炎症部位的多形核中性粒细胞（PMN）产生的ROS增加导致内皮功能障碍和组织损伤。在炎症条件下，PMN产生的氧化应激导致内皮细胞间连接的开放并促进炎性细胞穿过内皮屏障的迁移。有趣的是，肿瘤内适应性免疫细胞的存在已被证明是结直肠癌肿瘤进展的良好预测因子。参与炎症驱动的致癌作用关键分子与那些与肥胖相关的分子相似 - TLR，NF-κB信号分子和促炎和抗炎细胞因子 - 但炎症驱动的致癌作用也涉及促分裂原活化蛋白激酶（MAPK） - 细胞外信号调节激酶（ERK）信号传导，信号转导和转录激活因子3（STAT3）通路，生长因子如表皮生长因子（EGF），血管内皮生长因子（VEGF）和成纤维细胞生长因子2（FGF2），激酶抑制蛋白和基质降解酶如基质金属蛋白酶9（MMP9）。因此，肿瘤浸润性炎症细胞已被证明可诱导和帮助维持肿瘤血管生成，刺激癌细胞增殖，促进组织侵袭并支持癌细胞的转移性传播和接种。
通过调节炎症和免疫功能，肠道微生物群与胃肠癌发展之间存在直接联系。例如，供应TLR活化的MAMP（例如LPS）的肠道微生物群的消耗减少了小鼠中结肠癌和肝癌的发展。 TLRs是由MYD88依赖性和MYD88非依赖性途径介导的炎症信号传导的关键调节因子，可能通过在肿瘤微环境或肿瘤细胞自身中介导促发炎症，抗凋亡，增殖和促纤维化信号来促进癌症发生（图3）。在人结肠癌发生中观察到阳性TLR基因表达与血细胞中TLR蛋白水平升高之间的关联类似地，Lu等人证明人结肠直肠癌组织具有比正常结肠粘膜更高的TLR1，TLR2，TLR4，TLR8，IL-6和IL-8基因表达水平。然而，值得注意的是，TLR在癌症中发挥二分作用：受体激活的程度和持续时间可能对结果产生关键影响，因此慢性低级别TLR激活可能有利于肿瘤促进促炎状态，而高水平的TLR激活可能会促进抗肿瘤反应。实际上，抗原呈递细胞（包括树突细胞）的TLR高表达以及它们诱导抗肿瘤介质如I型干扰素的能力是为什么TLR拮抗剂被考虑用于肿瘤治疗以转化经常耐受的免疫应答的原因。对抗反应。相反，TLR也越来越多地被认为是肿瘤促进炎症的调节因子和肿瘤存活信号的启动子。
除了TLR之外，NLR家族成员也被认为在结直肠癌中发挥作用，并且已经描述了NOD1的保护作用 - NOD1是通过NF-κB104发出信号的免疫和上皮细胞受体。 小鼠中NOD1或NOD2的缺失导致炎性细胞因子和肠肿瘤形成的上调。数据还表明，在饮食诱导的肥胖过程中，NOD2感知的肽聚糖是维持肠道屏障功能的关键。 更确切地说，已经显示NOD缺失增加了肠粘膜细菌定植，代谢炎症和胰岛素抵抗。 总之，这些数据再次表明肥胖相关炎症和癌症发展中肠道微生物群信号传导途径之间的强烈相似性。
总之，类似于肥胖和相关疾病，所有上述实例都表明不同类型的胃肠癌与肠道屏障功能障碍有关并且由LPS，TLR4，MYD88或NF-κB途径引发以及NOD信号引发的证据。 最常见的关联是溃疡性结肠炎导致结肠直肠癌，其中肠屏障改变和不同的炎症和免疫因子促成癌症发展。
除了炎症途径中微生物因子之间的密切关系外，肠道微生物群在远端解剖部位（如肝脏）发挥作用，肝脏通过门静脉血液直接接收来自胃肠道（后面讨论）的营养物质和微生物成分。实际上，LPS等细菌成分的易位也与肝癌有关，从而解释了为什么不含已知微生物群的器官也可能受到肠道微生物群的影响。例如，虽然也与LPS有关，但胰腺癌似乎主要与来自口腔的LPS相关，强烈暗示微生物群在癌发生中的作用是器官特异性的，但与类似的触发因素有关，如LPS（图3）。然而，所有这些发现也必须放在细菌代谢物的更大范围内。因此，本综述的下一部分侧重于LPS或TLR以外的机制，特别是肠道微生物群产生的特定代谢物可能影响胃肠癌的机制。
微生物代谢产物和癌症
结肠癌
微生物是否在结肠癌发展中起直接或间接作用一直受到争论。研究人员开发了一种结肠癌发生模型，突出了一些细菌作为驱动因素和其他细菌在结肠癌致癌过程中的作用。致病性驱虫细菌（具有促致癌能力），如产肠毒素脆弱拟杆菌，志贺氏菌属，柠檬酸杆菌属和沙门氏菌属，很容易定植健康的肠上皮细胞。这些驱动因素可导致炎症，细胞增殖增加和/或基因毒性物质的产生，这些物质有助于恶性肿瘤病变的发生和腺瘤 - 癌序列期间突变（包括TP53中的突变）的积累。这种致癌过程伴随着癌组织的破裂和出血，这改变了微环境和对当地居民微生物群的选择性压力，促进了“乘客”逐渐替代驱虫细菌。这些机会性乘客细菌，包括梭杆菌属。和链球菌科的成员，利用结肠屏障通透性和肿瘤微环境变化来茁壮成长129。据报道，就肥胖特异性微生物群而言，客体F. nucleatum在肥胖人群中比在瘦人群中更为丰富，并被认为通过涉及激活的机制参与结肠直肠癌的致癌。通过涉及TLR4，磷酸化丝氨酸/苏氨酸 - 蛋白激酶PAK1（pPAK1）的信号级联反应和β-连环蛋白在S675的磷酸化的β-连环蛋白信号传导。因此，提示TLR4和PAK1是治疗F. nucleatum相关结肠癌的药物靶标。
除了肠道微生物群对致癌作用的直接影响之外，由TLR的激活介导，已经描述了由肠道中的细菌产生SCFAs的保护作用。研究表明SCFAs在肥胖期间较少出现。不同的研究发现，T2DM患者的粪便样本中几种产丁酸盐细菌的丰度低于健康个体的样本，这表明丁酸盐在肥胖相关代谢紊乱中具有保护作用。然而，当健康参与者（BMI <25，n = 52）和超重或肥胖（BMI> 25，n = 42）的参与者比较粪便SCFA浓度时，后者具有显着更高水平的粪便乙酸盐（P = 0.05），丙酸盐（P = 0.03），丁酸盐（P = 0.05）和总SCFAs（P = 0.02）146。如上所述，SCFA来自细菌发酵和未消化的碳水化合物和膳食纤维的代谢。 SCFAs，特别是丁酸盐在结肠癌中的作用已被广泛研究，其肿瘤抑制功能是由细胞内作用引起的，特别是组蛋白去乙酰化酶的抑制。研究表明，SCFAs也通过介导SCFA活性的GPCR发挥其抗肿瘤作用。特别是G蛋白偶联受体109A（GPR109A;也称为HCAR2）已显示在结肠148中起肿瘤抑制剂的作用。一项研究表明，GPR109A信号通过使结肠巨噬细胞和树突细胞能够诱导Treg细胞和产生IL-10的T细胞分化而促进炎症相关结肠癌发生模型中的抗炎特性并减少结肠直肠癌的发展。事实证明，Treg细胞可以增加IL-10的表达，从而抑制肠道炎症。有趣的是，GPR109A在健康人结肠组织中高表达，但在人结肠癌细胞中沉默。作者提出宿主免疫系统使用IFNγ来抵抗DNA甲基化介导的GPR109A沉默作为抑制肿瘤发展的机制。在丁酸盐存在下，结肠癌细胞中GPR109A表达的恢复诱导细胞凋亡（图3）。此外，GPR109A缺陷增强ApcMin / +小鼠的结肠癌发生，ApcMin / +小鼠是肠癌发生的遗传模型150,153。最后，与膳食纤维在抑制结肠癌发生中的作用相一致，ApcMin / +小鼠在饲喂膳食纤维耗竭的饮食中增加了肠癌的发展。
数据表明GPR109A和GPR43构成SCFAs（特别是丁酸盐）、肠道微生物群和结肠癌之间的联系（图3），仍然需要建立用于癌症治疗的受体调节的治疗相关性。使用实验性啮齿动物模型和病例对照人体研究，富含纤维的饮食已被证明对结直肠癌的发展有保护作用。如上所述，丁酸盐是结肠粘膜的重要能量来源，并且在基因表达的表观遗传控制中起作用，同时还起到抗炎反应的介质，维持肠屏障完整性和防止氧化作用。 重要的是，尽管有大量的实验数据描述了癌症预防中的丁酸盐，但已公布的文献对丁酸盐在结肠癌与健康组织中的作用仍然没有定论，这种缺乏共识的原因可能是不同研究中使用的实验丁酸盐量的变化，评估的纤维类型的差异以及结肠中丁酸盐浓度的测量间接的事实。
在对结肠癌和饮食习惯不同的人群进行的13项病例对照研究的基础上，结果显示，通过将总纤维摄入量增加70％，结肠癌发展的风险可降低31％。虽然随后的报道揭示了微生物产生的丁酸盐对结肠癌发展的保护作用。直接机制联系主要来自对癌细胞系的体外研究，其已显示丁酸盐导致细胞凋亡的诱导和细胞增殖的减少，涉及促凋亡蛋白BCL-2同源拮抗剂/杀伤剂（BAK）的上调。和调节ERK途径。丁酸盐已被证明在体外刺激正常结肠上皮细胞的增殖，这引起了人们对其与某些遗传背景相互作用影响结肠癌发展的作用的担忧。例如，通过施用低碳水化合物饮食或施用抗生素降低结肠中丁酸盐的水平，减少ApcMin / + Msh2 - / - 小鼠模型中的息肉形成;错配修复基因的突变或失活，如Msh2（编码MutS蛋白同源物2（MSH2）），是遗传性非息肉病性结直肠癌中最常见的病变1。因此，重要的是不仅要考虑结肠中产生的细菌衍生代谢物的类型，还要考虑这种代谢物如何与宿主遗传学相互作用。因此，丁酸盐作为结肠癌的保护剂或启动子的作用并不容易解决。
肝癌
大量证据表明，HCC与肥胖有关， HCC通常与进展至NASH170的NAFLD的发展有关。肠道微生物群已被证明有助于NAFLD的发展和通过与宿主免疫系统和其他细胞类型的多种相互作用影响肝脏脂肪变性，炎症和纤维化的程度的生态失调。然而，肠道微生物群也与炎症的发生有关，这是NASH172的主要特征。如前所述，高脂肪饮食可增加肠道通透性和全身LPS水平。目前，肠屏障功能的改变被认为是NASH的主要原因，也可能是肝病进展和最终HCC141,173的主要原因（图3）。因此，肥胖相关的炎性肝病如NAFLD或NASH与HCC之间最常见的特征仍然是MAMP的易位（例如，LPS）触发TLR-MYD88-NF-κB依赖性信号。同样清楚的是，LPS诱导的肝脏癌发生可能通过不同的机制发生，例如通过LPS-TLR4信号传导促进纤维化，但也通过特定促有丝分裂因子的调节。
Yu和Schwabe已经对细菌和代谢物促成HCC的具体机制进行了广泛的评论。有趣的是，在肥胖的动物和人类的肠道微生物群中，革兰氏阳性厚壁菌门与革兰氏阴性菌的比例增加。已显示革兰氏阳性细菌通过激活TLR2途径而不是TLR4途径促进HCC发展。除了LPS等炎症因子的直接作用外，数据还表明肥胖期间观察到的改变的微生物群组成也很大程度上影响特定胆汁酸的代谢（例如，脱氧胆酸;其他地方评论180）并最终影响肝癌发生。事实上，已知脱氧胆酸通过ROS产生导致DNA损伤，DNA损伤是衰老相关分泌表型（SASP）的关键诱导因子，后者又导致肝脏中炎症和肿瘤促进因子的分泌 。类似地，肥胖诱导的脂磷壁酸（革兰氏阳性肠道微生物的组分）的肝转运通过增强肝星状细胞的SASP来促进HCC发展。该作用通过TLR2上调SASP因子和环氧合酶2（COX2）的表达，与肥胖诱导的脱氧胆酸协同作用。
有趣的是，在小鼠中，肥胖和HCC之间的联系能够代代相传（图3）。 Poutahidis等已经证明，在怀孕期间饮用高脂肪饮食的小鼠母亲将肥胖和肝癌的高风险转移给他们的后代。 他们还发现，将高脂肪饮食治疗小鼠的肠道微生物群转移到雌性无菌小鼠中，这些小鼠后代的肝癌发病率增加。 尽管没有明确解释这些机制，但我们可以推测来自微生物的微生物组分和/或代谢物参与这种表型的发生。
胰腺癌
肥胖和T2DM不仅与肠源的低度炎症有关;有证据表明，牙周病（由细菌引起的口腔炎症）也与超重和胰岛素抵抗的发展有关。这些发现的一个假设是肥胖相关的高血浆TNF水平可导致过度炎症状态，增加牙周病的风险，这意味着脂肪细胞产生促炎细胞因子是导致肥胖和牙周感染的致病因素。在Michaud和Izard的大型队列人类研究中观察到牙周炎与胰腺癌的正相关。在一项涉及9年随访的大型前瞻性队列研究中，各种口腔病原体的抗体与胰腺癌的风险相关（欧洲前瞻性癌症研究组）。作者观察到，当在基线时观察到针对牙龈卟啉单胞菌致病菌株的高水平血清抗体时，胰腺癌风险增加超过两倍。根据这一发现，一项前瞻性研究发现口腔病原体P. gingivalis和Aggregatibacter actinomycetemcomitans的存在与人类胰腺癌风险增加有关。
大量的梭杆菌属在胰腺肿瘤组织中也显示出与胰腺癌患者预后较差的独立相关，尽管在口腔微生物组中已经报道了相反的发现，其中有唾液梭菌属（Fusobacterium spp）与胰腺癌风险降低有关。尽管这些研究表明牙龈卟啉单胞菌和相关口腔病原体是胰腺癌的新危险因素，但还需要进一步研究以确定这些关系的机制基础。该机制可能涉及口腔细菌对免疫反应的影响，因为它们的传播可导致炎性细胞因子的全身性变化，包括TNF，IL-1β，IFNγ和前列腺素E2。在动物模型中，牙龈卟啉单胞菌显示出逃避宿主免疫激活的能力，并且牙龈卟啉单胞菌感染表明TLR（包括TLR4）参与保护性免疫并且在胰腺癌中具有重要作用（图3）。胰腺癌小鼠模型中的实验证据确实表明LPS可以激活肿瘤微环境中免疫细胞上的TLR4，并通过激活NF-κB和MAPK信号通路来促进胰腺肿瘤的发（图3）。
一项研究还评估了既往胰腺癌患者口腔微生物群与健康个体患者的差异。 该分析揭示了唾液微生物群的显着（P <0.05）变异，可能证实使用两种细菌候选物 - 细菌奈瑟氏球菌和链球菌 - 用于区分胰腺癌患者和对照组，从而表明使用这些组合病原体如 用于诊断目的的生物标志物。 然而，在胰腺癌患者的唾液中，一项独立的研究没有证实这两种细菌的变异，相对Porphyromonas spp发现了Leptotrichia spp更高的比例。 需要更大规模的患者研究来验证口服微生物组生物标志物的预测效用。
2017年，提出了肠道微生物群与胰腺癌之间的潜在联系。 Ren等表明，人胰腺癌肠道微生物多样性降低，这些微生物改变与某些病原体和产生LPS的细菌的增加以及有益微生物和产丁酸细菌的减少有关。 这些特征完全符合代谢改变的概况和肥胖期间发现的改变的微生态系统。
结论
有证据表明，肥胖会增加患癌症的风险。一些研究已经确定了肥胖的发展与有利于肿瘤发生和转移进展的微环境的产生之间的联系。然而，肥胖和胃肠癌的发展的特征还在于低度炎症状态。这种炎症的起源仍然是一个争论的问题;尽管如此，数据已将肠道微生物群的组成及其代谢活动与胃肠癌的发病联系起来。例如，先天免疫系统，更准确地说，LPS，TLR4，MYD88和NF-κB途径明显与结肠，肝脏和胰腺中炎症和特定癌症的发展相关。数据还显示，产生SCFAs或增强肠屏障功能的特定肠道微生物是构成推定的新治疗靶标的关键要素。实际上，诸如LPS的微生物组分的泄漏构成了将肥胖与肠道微生物群组成和不同类型的胃肠癌相关联的共同机制。此外，研究指出肠道微生物群（产生丁酸盐或丙酸盐或改变胆汁酸）的代谢活性是导致结肠癌和肝癌进展的关键机制。因此，肠道微生物群及其代谢活动对肥胖和癌症发病的总体影响仍然受到众多研究团队的审查。尽管如此，鉴于该领域取得的进展，可以设计和提出用于恢复特定微生物的丰度或靶向微生物配体如GPR109A或GPR43的特异性受体的新型治疗方法，两者都起作用于免疫应答的机制。
最后，肠道微生物群是一个引人注目的研究领域，以了解肥胖和胃肠道癌症发病的相关机制; 然而，重要的是要强调没有一种通用的解决方案来针对这些复杂的疾病。 因此，未来的研究不仅应关注肠道微生物群的组成，还应关注其在肠道不同部位的组成动态以及微生物的代谢活动。
启示录
- 肠道微生物对人体的影响是多方面的，其动态变化揭示人类生活习惯与生理状态。
- 身体的变化容易表现为炎症。
- 减肥还是要坚持的。
- 多吃纤维食物，保证肠屏障功能正常发挥。
- 普遍联系的观点。
参考：
Gut microbiota-mediated inflammation in obesity: a link with gastrointestinal cancer
Signals from the gut microbiota to distant organs in physiology and disease
What is a “mechanistic study”?
LPS
SCFA
PYY
glucagon like-peptide 1 ,GLP1
AMPK
G Protein-Coupled Receptors， GPCRs
Aryl hydrocarbon receptor
Toll样受体
浅析肝细胞癌(HCC)治疗药物
微生物组学与精准医学 赵立平
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