写在前面：
文中除特别标出ageing外的“衰老”，都是指senescence。
细胞衰老（cellular senescence），1961年首次在体外被描述，以永久性增殖停滞为显著特征，是对内源性和外源性应激的反应，包括DNA损伤、端粒功能障碍、癌基因激活和细胞器应激，并与肿瘤抑制、组织修复、胚胎发生和器官衰老等过程有关。细胞衰老也可以是发生在包括胚胎发育在内的多种生物过程中的一个受控程序。衰老细胞的外源性活动与衰老相关分泌表型（SASP）的激活广泛相关，放大了细胞内源性增殖停滞的影响，并导致组织再生受损、慢性衰老相关（age-associated）疾病和组织衰老（ageing）。细胞衰老是通过senolytic和senomorphic疗法干预衰老（ageing）及相关疾病的一个新兴的机会。
细胞衰老的双向作用
衰老可以被视为一种应激反应，进化到执行基本和有益的功能（图1）。衰老细胞在胚胎发育中的有益作用是显而易见的。哺乳动物发育中的胚胎和胎盘中发生了一种独特形式的细胞衰老，以控制生长和模式。同样，在两栖动物中，细胞衰老发生在发育过程中的特定步骤，以塑造身体生长。因此，生命早期的细胞衰老对正常发育和形态发生非常重要，而在生命后期，细胞衰老对组织修复和抑制癌症生长不可或缺。虽然肿瘤抑制活性主要由细胞自主细胞周期阻滞介导，但大多数其他衰老功能涉及SASP。随着时间的推移，尽管SASP有利于组织的正常发育、组织修复和免疫细胞的招募，但其持续存在可能会产生慢性炎症，并导致与衰老相关的疾病，甚至会引发癌症。生信分析意向表 (mikecrm.com)
图1细胞衰老的生物学后果
衰老细胞可以通过多种机制促进机体衰老（图1）。随着年龄的增长，个体倾向于发展成促炎症状态，其特征是高水平的炎症分子循环。炎症是各种慢性年龄相关疾病的风险因素，包括心血管疾病、某些癌症类型和神经退行性变，并可能与过早死亡有关。此外，老年人血液中存在的炎症分子与体重减轻、肌肉萎缩和虚弱、慢性炎症和抑郁有关——这最近被认为是虚弱疾病的表现。在鉴定导致与衰老相关的慢性表型的常见基因组变异期间，揭示了细胞衰老、炎症和虚弱之间的分子联系。全基因组关联研究最近显示，编码p15 INK4B、p16和ARF的INK4/ARF基因位点是衰老生长停滞的关键效应器，是一些与衰老相关疾病易感性的基因组热点，包括癌症、糖尿病和心血管疾病，以及老年人的身体功能障碍。此外，在衰老过程中观察到的端粒长度缩短与代谢和心脏功能障碍相关。从进化的角度来看，SASP可能在短期内通过增强干细胞功能促进伤口愈合和组织损伤修复，而衰老细胞的长期存在可能不会被选择用于SASP的有害影响，并有助于SASP的有害影响。生信分析意向表 (mikecrm.com)
利用衰老进行治疗
大量文献表明衰老细胞在各种与年龄相关的疾病中积累。由于观察到消除衰老细胞在很大程度上是有益的，而且似乎没有长期的负面影响，学术界和工业界的研究人员已致力于寻找新的试剂和策略，以消除衰老细胞或其在缺乏适用于人类的基因工程的情况下的影响。这些“senotherapeutic”策略可以大致分为两类：一类是称为“senolytics”的药物，用于消除衰老细胞；另一类是“senomophics”，用于防止衰老细胞的有害细胞外部效应，包括SASP抑制剂。
Senolytics
最近，结合使用体外衰老模型和体内动物模型（图2），开发了各种衰老策略。衰老细胞经常上调凋亡的负性调节剂，包括BCL-2家族成员（包括BCL-2、BCL-W和BCL-X），这赋予了对凋亡诱导信号的抵抗。解衰老剂ABT-737和ABT-263（也称为navitoclax）抑制BCL-2家族成员的活性，从而允许衰老细胞启动凋亡。最近，强心苷哇巴因通过诱导促凋亡的BCL-2家族蛋白NOXA，至少部分地显示出解衰老活性。单独使用或与泛酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼（dasatinib）联合使用各种天然黄酮，包括槲皮素和非瑟酮，可以在体外和体内的各种情况下刺激衰老。重要的是，在糖尿病肾病和特发性肺部疾病患者的一期临床试验中，达沙替尼和槲皮素的服用已显示出降低p16和SA-β-gal表达的有效性。其他解衰老药物，包括HSP90抑制剂和胡椒胺，也被证明对衰老细胞具有选择性。最近，据报道，临床批准的抗生素通过代谢变化对DNA损伤诱导的衰老细胞具有抗衰老活性。总的来说，这些策略针对广泛的细胞途径，表明衰老细胞可以通过多种途径去除。
图2 Senolytic治疗干预
支持senolytic疗法可能有益的观点是，生物体有一个内在的抗衰老系统：对衰老细胞的免疫监视。衰老细胞确实受到先天免疫和适应性免疫多种成分的免疫监视，包括NK细胞、T细胞和巨噬细胞。因此，可以设想利用衰老细胞的免疫监视机制，以及免疫系统用来针对其他威胁的所有机制，来消除衰老细胞。最近的研究实施了几种此类方法。衰老细胞可能由于免疫监视能力的下降而积聚在衰老和患病的组织中。因此，恢复或增强免疫系统特异性清除衰老细胞的能力，可以使它们成功地从组织中清除。这种方法基于我们对衰老细胞免疫监视机制的理解，尤其是NK和衰老细胞之间的相互作用。
增强衰老细胞免疫清除的另一种方法是增强负责衰老细胞监测的免疫细胞的活性并增加其积累。模拟病毒感染的聚（I:C）刺激先天免疫反应，可提高衰老细胞的清除率。虽然由于可能的副作用，很难考虑在人体内使用类似的药物进行治疗，但使用促进NK细胞的特定细胞因子对免疫系统进行更微妙的刺激可能是一种可行的方法。细胞因子IL-21和IL-15被认为能显著增强NK细胞介导的抗肿瘤免疫。然而，这些细胞因子对衰老细胞免疫监视的作用尚未阐明，它们作为疾病模型中的抗衰老药物的效力需要测试。
尽管增强衰老细胞监测的自然免疫机制在未来几年可能具有治疗潜力，但值得考虑的是，在免疫肿瘤学领域，各种工具正在迅速增加。定向细胞方法，例如使用嵌合抗原受体T（CAR T）细胞和NK细胞，以及通过阻断与PD1、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）和其他抑制分子的相互作用来阻断免疫抑制相互作用，可能为增强免疫监视提供了强有力的策略。这种方法依赖于对衰老细胞表面特定标记的识别。当不同来源的细胞上存在不同的标记物时，可以设想针对不同病理条件的多种方法。
Senomorphics
通过衰老分解完全消除衰老细胞的另一种方法是使用senomorphic剂。senomorphics的原理是破坏衰老的关键属性，主要是SASP的产生和分泌，同时保持细胞存活，或改变其维持稳定生长停滞的能力（图3）。这种方法可能会干扰衰老细胞的促炎症性质，并可能延迟衰老和衰老相关疾病的关键方面。
图3 Senomorphic治疗干预
除了SASP因子表达的转录调节外，通过假设驱动策略和优雅的基因和药物筛选，还发现了调控SASP的新机制。例如，这些包括雷帕霉素（mTOR）途径的哺乳动物靶点，该途径协调细胞生长和代谢以响应营养，还通过增加mRNA亚群的翻译促进SASP的产生，包括NF-κB、IL-1α和丝氨酸/苏氨酸激酶MK2的膜结合和上游调节器，它间接稳定了许多细胞因子编码的转录本。这些机制的见解为使用mTOR抑制剂雷帕霉素在体内与衰老相关的病理设置提供了分子基础。雷帕霉素（及其类似物RAD001）治疗可减弱致瘤性SASP，防止衰老，损害SASP介导的癌基因表达细胞的免疫识别，并改善自然衰老小鼠的肝功能障碍。值得注意的是，不能排除雷帕霉素也可能通过非衰老机制发挥作用。调节NF-κB信号传导的化合物，包括二甲双胍、芹菜素、山奈酚和BAY 11–7082，也被证明能减少SASP的产生。
与senomorphics疗法相比，senolytics疗法可能有更多优势。首先，去除衰老细胞的优点是它们被间歇性地作为靶点，不需要持续服用SASP抑制剂，尽管重复治疗可能是必要的。此外，去除衰老细胞可以消除衰老绕过突变的可能性，从而促进这些受损细胞的肿瘤发生。此外，尽管SASP与衰老相关的组织和器官功能障碍之间存在着强烈的相关性，但还没有直接证据表明SASP导致了这些衰老相关的缺陷，因为目前还不可能使用转基因小鼠模型将SASP与衰老解离分开。然而，尽管移除衰老细胞的INK-ATTAC转基因小鼠模型没有明显的有害副作用，但长期或反复的衰老是否最终会对生物体产生毒性仍有待确定。最后，新出现的证据表明，小鼠靶向衰老可能对肝脏和血管周围组织产生严重毒性，因为衰老器官中表达P16的内皮细胞、脂肪细胞和巨噬细胞均具有结构功能。
挑战和方向
随着我们对体外和体内衰老细胞特征的理解不断增加，许多挑战仍然存在。例如，尚不清楚存在多少“衰老表型”。衰老状态可能存在高度的异质性，在单细胞水平上，以及细胞类型之间，这取决于诱导衰老的刺激物。
细胞衰老是一个随时间演化的动态过程，这一新兴概念进一步增加了ageing的复杂性。鉴定出一种真正通用的衰老标志物将有助于分离和鉴定衰老细胞。鉴定更特异的标记物，以明确区分不同类型的衰老细胞，对于描述它们的特征和阐明它们在体内的起源最为有用。目前，包括空间转录组学在内的单细胞转录组学方法可能是充分了解衰老细胞复杂性、确定细胞分化和衰老等调控过程之间的异同以及衰老对已分化、非增殖细胞影响的唯一选择。
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