周三了，又是新的一周的最黄金的时间，不知道为什么，29岁的自己如此的焦虑，可能自己是个loser吧，又到了我们单细胞空间联合分析的内容了，今天分享的文章在Integrative single cell and spatial transcriptomic analysis reveal reciprocal microglia-plasma cell crosstalk in the mouse brain during chronic Trypanosoma brucei infection，显然，现在做单细胞空间发的杂志影响因子都太高了，希望大家好好努力。
这里的重点就是体现配受体分布的空间特性
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Abstract
Human African trypanosomiasi或昏睡病是由原生动物Trypanosoma brucei引起的，当parasite定植于中枢神经系统时，会引起神经胶质细胞的强烈反应和神经炎症。然而，大脑对慢性 T. brucei infected的转录和功能反应仍然知之甚少。通过整合小鼠大脑的单细胞和空间转录组学，发现由infected触发的神经胶质反应很容易在脑室周围器官附近检测到，包括侧脑室和第三脑室。这与 T. brucei 细长和粗短形式的空间定位相吻合。此外，计算机预测和功能验证确定了由 IL-10 和 B 细胞激活因子 (BAFF) 信号传导介导的稳态 Cx3cr1+ 小胶质细胞和 Cd138+ 浆细胞之间先前未知的crosstalk。
Introduction
单细胞 RNA 测序 (scRNAseq) 的应用对理解阿尔茨海默病等脑部疾病具有变革性意义，最近也被应用于理解对病毒infected的免疫反应。然而，scRNAseq 的一个主要限制是它不能保留起源组织中的空间分布。scRNAseq 与空间转录组学的整合能够在区域和全局范围内表征细胞和组织对infected的反应。然而，尚未实施类似的方法来研究组织对原生动物parasite的反应。在这里，提出了一个空间分辨的鼠 CNS 单细胞图谱，以响应 T. brucei。这种综合方法发现由infected引发的神经胶质反应不仅限于下丘脑，而且在靠近脑室器官 (CVO) 的地方也可以很容易地检测到，这与 T. brucei 的细长和粗壮形式的定位相吻合。此外，确定了由 IL-10 和 B 细胞激活因子 (BAFF) 信号传导介导的稳态 Cx3cr1+ 小胶质细胞和 Cd138+ 浆细胞之间以前未知的相互作用。时空图谱为慢性中枢神经系统infected期间先天免疫和适应性免疫之间的相互作用提供了新的见解，并代表了一种资源，可以提高对infected后大脑中触发的分子和细胞反应的理解.
Results
Single cell transcriptomic analysis of the mouse hypothalamus over the course of T.brucei infection
为了以尽可能多的singularity和空间分辨率解决中枢神经系统对 T. brucei infected的反应所涉及的不同细胞类型和转录途径的复杂性，采用了结合单细胞 (scRNAseq) 和空间转录组学的方法，从采集的样本中提取中枢神经系统阶段的开始 (25dpi) 和神经系统症状的出现 (45dpi)。在这些时间点通过组织学检查证实了脑神经实质和脑膜间隙的整体炎症。为了进一步完善 scRNAseq 数据集，专注于下丘脑，因为它在控制昼夜节律行为方面发挥着关键作用。总共获得了 13,195 个细胞，平均每个细胞有 500 个基因和 1,500 个转录本/细胞。总体而言，确定了跨越 8 种细胞类型的 11 个clusters，包括小胶质细胞（clusters 0、1、6 和 9）、少突胶质细胞/B 细胞（cluster 7）、星形胶质细胞（clusters 2 和 5）、T 细胞（clusters 3）和血管相关细胞，包括内皮细胞（cluster 4）、周细胞（cluster 8）和室管膜细胞（cluster 10）。小胶质细胞亚群主要表达putative的标志物，包括 C1qa、Lyz2、Aif1 和 Cx3cr1，而星形胶质细胞群的特征是成熟星形胶质细胞的标志物表达，包括 Gfap 和 Agt。血管相关细胞进一步分为三个 Cldn5+ 内皮细胞亚群，两个代表 Pdgfrb+ 周细胞/tanycytes 的clusters，一个代表 Acta2+ 周细胞的cluster和一个 Ccdc153+ 室管膜细胞cluster。这些数据与先前在健康小鼠下丘脑中报道的神经胶质细胞类型的多样性一致。
疾病状态分析显示，与naïve controls 相比，infected样本中小胶质细胞、B 细胞和 T 细胞clusters内的细胞分布不同。此外，通过计算基因模块评分来评估炎症介质（例如细胞因子和趋化因子）的整体表达水平，发现在小胶质细胞中主要观察到对慢性 T. brucei infected（25 和 45 dpi）的反应亚群（特别是小胶质细胞 1 和 2），在内皮细胞、T 细胞和适应性免疫细胞中的程度较低，并且显著高于naïve对照（ANOVA，p < 2.2-16）。总之，数据表明，中枢神经系统中的 T. brucei infected主要在小胶质细胞以及 T 细胞和 B 细胞中诱导炎症反应，在内皮细胞中的程度较低。值得注意的是，没有在 scRNAseq 数据集中检测到足够的 T.brucei reads以进行下游分析，这可能是由于脑实质中的parasite负担低；然而，能够在空间转录组学数据集中检测到它们(看来空间的优势还是很大的).
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Spatial transcriptomics reveals both T. brucei long slender and stumpy forms predominantly in the circumventricular organs
在分析空间转录组学数据集时，注意到受infected样本中多个 T. brucei特异性基因的表达，尤其是在 45dpi 时。大多数 T. brucei 特异性基因分布在小鼠前脑的离散位置。例如，通常与细长形式相关的 Tb927.6.4280 (GAPDH) 在空间clusters 0、1、4、10、14 和 17 中高度表达，这些空间clusters定义了对应于大脑尾壳或纹状体、丘脑的解剖区域，海马、大脑皮层、下丘脑和脑室周围器官（CVO；包括侧脑室和第三脑室）。类似地，Tb927.7.5940 (PAD2) 被限制在clusters 17。parasite在 45dpi 时在这些脑区的定位至少部分与炎症介质在几个脑区（包括cluster 4和cluster 17 周围）的表达增加一致（两个与 CVO 相关的clusters）。使用 smFISH 对与纤细（GAPDH 和 PYK1）或矮胖（PAD2 和 EP1）生命周期阶段相关的parasite特异性标记基因和独立的组织学评分进一步证实了T. brucei不同发育阶段的空间分布。这些观察证实，除了通过血脑屏障外， T. brucei还利用 CVO 作为进入 CNS 的点。
为了深入了解脑内 T. brucei的潜在多样性，包括不同发育阶段的存在，根据其相对空间分布对最丰富的 T. brucei转录本进行了基因GO通路分析。总体而言，观察到 CVO 中通常与代谢活性parasite相关的基因过多，例如蛋白质翻译 (p adj = 3.35-57) 和生物合成过程 (p adj = 1.05-24)，无论其空间分布如何。此外，CVO 中parasite的转录组主要受与翻译（p adj = 9.14-22）、基因表达控制（p adj = 2.23-04）和生物合成过程（p adj = 3.46- 08），表明居住在 CVO 的parasite具有代谢活性。值得注意的是，CVO 中的parasite还表达了被认为是parasite分化的关键调节因子的基因，例如 RBP7A 和 RBP7B（分别由 Tb927.10.12090 和 Tb927.10.12100 编码）、PAD1（由 Tb927.7.5930 编码）和 PAD2（由Tb927.7.5940) 。Together, these results provide an overview of the spatial distribution of African trypanosomes in the mouse forebrain and support the hypothesis that the majority of brain-dwelling trypanosomes display features of replicative slender forms, protein translation and control of gene expression, together with differentiation commitments in the CVOs.
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Infection-associated microglia and border-associated macrophages occupy spatial niches in proximity to the ventricular spaces
确定了小胶质细胞在infected时表现出高炎症评分，并且在 CVO 中或周围发现了细长和短粗的 T. brucei 形式，接下来query不同小胶质细胞clusters的空间分布是否与前脑中parasite的分布相关。再亚群分析后，确定了六个离散的骨髓亚群，这些亚群显示出显著的差异基因表达特征。例如，cluster 1 和cluster 2 表达高水平的假定稳态小胶质细胞标记基因，包括 P2ry12、Trem119 和 Cx3cr1，并且可能对应于不同的稳态subcluster。cluster 1 中的细胞表达高水平的 Tgfbr1、Ifngr1 和 Il6ra，而cluster 2 表达高水平的 Il10ra，表明对细胞因子信号传导的潜在不同反应（例如，cluster 1 中的干扰素 γ (IFNg) 与cluster 2 中的 IL-10 ）。cluster 3 的特点是表达单核细胞特异性谱系标记，包括 Cd14、Ccrl2、Fcgr2b 和几种 MHC-II 相关分子（H2-Aa1、H2-Ab1）。clusters 4 和 5 表达高水平的 Aif1，以及典型的促炎趋化因子和先天免疫介质（Ccl5、Mif、Cxcl13）、补体级联的成分（C1qa、C1qb）、抗原加工和呈递基因（H2- Ab1、H2-Eb1）、几种干扰素刺激基因（Ifitm3、Ifih1）和疾病相关小胶质细胞的标志物（Apoe、Itgax、Trem2、Cst7），但小胶质细胞稳态标志物的表达降低。最后，cluster 6 表达与边缘相关巨噬细胞相关的推定标记基因，例如 Lyz2、Ms4a7、Ms4a6c、Tgfbi、H2-Ab1 和 Lyz2，以及具有抗炎反应特征的基因，例如 Chil3、Arg1 和Vegfa，指示抗炎表型。基于这些结果，将cluster1 到 6 分类如下：Cx3cr1+ 1 (29.5%)、Cx3cr1+ 2、(30.4%)、Cd14+ 单核细胞 (27.6%)、Arg1+ 边界相关巨噬细胞 (Arg1+ BAM；12.6%)、Aif1+ 1 (10.5%)、Aif1+ 2 (4.85%)。值得注意的是，Cx3cr1+ 小胶质细胞 1 和 2，以及 Cd14+ 单核细胞占在稳态条件下检测到的所有小胶质细胞的约 75%，但 Aif1+ 小胶质细胞 1 和 2，以及 Arg1+ BAMs 亚群在infected过程中的频率逐渐增加，表明采用infected相关的表型。在空间背景下，发现 Aif1、Adgre1（Aif1+1 和 Aif1+2 subcluster的特异性标记基因）的基因表达在 25dpi 和 45dpi 时在海马体、CVO 和尾壳核周围高度表达，与幼稚对照相比。同样，Arg1 + BAM 的推定标记基因 Arg1 和 Chil3 主要位于受infected大脑的侧脑室和背侧第三脑室，通过对独立脑切片的免疫荧光分析进一步证实。总之，综合分析表明，在靠近 CVO 的区域检测到infected相关的骨髓亚群（Aif1+1、Aif1+2 和 Arg1+BAM），与 T. brucei的空间分布相一致，并suggesting a functional compartmentalisation of the myeloid subsets in responses to infection。
Microglial responses to T. brucei infection share common transcriptional features with neurodegeneration diseases
为了在分子水平上更全面地了解小胶质细胞对infected的反应，分析了小胶质细胞亚型响应 T. brucei infected的差异表达基因 (DEG)，定义为 Log2 倍数变化 >0.25 或 <-0.25 的基因调整后的 p 值 < 0.05。大多数上调的 DEG 在 Cx3cr1+ 1、Cx3cr1+ 2 和 Cd14+ 单核细胞亚群中检测到，并且与 MHC-II 介导的抗原呈递（iH2-Aa1、H2-Ab1）、中性粒细胞趋化性（Ccl2、Ccl4）的上调有关、适应性免疫反应（Cd274、Mif、Tnfsf13b）和对 IFNg 的反应（Ifitm3、Aif1）。随着infected的进展，我们注意到与神经退行性疾病相关的基因通路富集，包括肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病，包括 Apoe、Trem2、Psen2 和 Cd22。这些细胞还下调与器官发育（Tgfbr1、Mertk、Fos）、神经元稳态（Cx3cr1、Itgam）和对 cAMP 的反应相关的稳态过程。总体而言，数据证明了在 T. brucei infected期间小胶质细胞的动态反应。在 CNS 阶段 (25dpi) 开始期间，稳态 Cx3cr1+ 小胶质细胞上调与抗原加工、呈递和适应性免疫反应发展相关的转录程序，同时下调与稳态相关的基因。随着infected的进展（45dpi），小胶质细胞特征与神经退行性疾病中发现的特征有许多共同点，与这些动物临床症状的发展相吻合。这些数据表明对中枢神经系统炎症过程的常见转录反应。其他骨髓细胞类型，例如 Cd14+ 单核细胞和 Arg1+ BAM，构成了对infected的额外反应者，尽管具有相反的效果； Cd14+ 单核细胞和 Arg1+ BAM 分别显示促炎和抗炎表型。
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Chronic T. brucei infection recruits follicular-like regulatory Cd4+ T cells and cytotoxic Cd8+ T cells into the CNS
接下来，试图表征数据集中识别的适应性免疫细胞群。根据 T 细胞标记基因（如 Trac 和 Cd3g）的表达鉴定了三个 T 细胞亚群。由于缺乏可识别的标记基因，cluster 0 (44%) 被丢弃。cluster 1 (18%) 和 2 (18.5%) 表达与细胞毒性 T 细胞相关的标记基因，例如 Cd8a 和 Gzmb。cluster 2 中的细胞还表达高水平的与细胞毒性 T 细胞活化和效应功能相关的基因（Ccl5、Klrd1）、γ TCR 受体亚基（Trgv2）、干扰素刺激基因（Ifitm1）和高水平的 Cd52，其中涉及在 T 细胞效应功能中。这表明cluster 2 中的细胞可能代表一个专门的细胞毒性 T 细胞亚群。最后，除 Cd4 外，cluster 3 中的细胞（18.5%）表达高水平的与调节性 CD4+ T 细胞相关的基因，包括表面标志物（Cd5、Ctla4、Icos、Cd274）、转录因子（Mxd1、Izkf2）和效应分子（Il10、Areg、Il21）。值得注意的是，这些调节性 Cd4+ T 细胞还表达高水平的标记基因，这些基因通常与滤泡辅助 T 细胞如 Maf 和 Slamf5 相关。这些滤泡样调节性 CD4+ T 细胞亚群已被假定为淋巴器官适应性反应的关键调节因子，但迄今为止尚未在infected期间在大脑中报告。这些population在infected过程中似乎是动态的，与其他亚群相比，慢性阶段与 Cd4+ T 细胞的丰度增加了两倍（幼稚、25dpi 和 45dpi 分别为 8.2%、19.3% 和 20.85%） )，与之前的报道一致。值得注意的是，被鉴定为cluster 2 Cd8+ T 细胞（Cd8+ 2 T 细胞）的亚群仅在infected样本中检测到，但在幼稚对照中未检测到（在 25 dpi 和 45dpi 时分别为 23% 和 20%），表明存在与疾病相关的 T 细胞大脑中的子集。在空间转录组学数据集中对整个大脑进行比较时，Cd4+ T 细胞亚群主要在幼稚和infected样本的侧脑室、外囊和尾壳中检测到，而 Cd8+ T 细胞亚群在脑实质。
与幼稚对照相比，使用 NicheNet 的细胞间相互作用分析揭示了infected样本中 T 细胞、基质细胞和脉管系统之间的分子通讯网络。例如，室管膜细胞和内皮细胞分别表达高水平的 Cxcl10 和 Cxcl12，它们是神经炎症期间淋巴细胞募集到脑实质的关键介质。小胶质细胞还表达其他趋化因子亚群（Ccl2、Ccl3、Ccl4），与在血管相关细胞中检测到的没有重叠，这可能表明infected期间 T 细胞募集到脑实质的非冗余机制。此外，内皮细胞和小胶质细胞表达高水平的细胞粘附标志物，包括 Icam1、Icam2 和 Pecam1，它们介导免疫细胞跨内皮和血管外组织迁移。还检测到 T 细胞活化的其他介质，包括内皮细胞衍生的 Il15 和星形胶质细胞衍生的 Il18，它们参与 T 细胞活化和增强 IFNg 产生。总之，数据提供了慢性 T.brucei infected期间 CNS 中 T 细胞多样性的概述，包括在 T. brucei infected过程中在大脑中积累的调节性 Cd4+ T 细胞。此外，配体-受体介导的细胞-细胞通讯表明，小胶质细胞、室管膜细胞、内皮细胞和星形胶质细胞在慢性 T. brucei病期间参与了 T 细胞向大脑的募集和激活，尽管通过不同的信号分子.
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Cd138+ plasma cells are detected in the mouse brain during chronic T. brucei infection
接下来，表征 cluster 7中表达的基因的细胞。这似乎代表了表达高水平的少突胶质细胞标记物（olig1，Sox10和S100b）和Bona vide b细胞标记物（CD79a，CD79b，ighm的细胞的异质分组）。subcluster 7 后的降维分析使我们确定了五个clusters，如下所示：cluster 1 (34.7%) 和 2 (11.41%) 表达高水平的 Olig1 和 Pdgfra 并对应于少突胶质细胞，cluster 3 (8.48%) 对应于 Epcam+神经上皮和由 Map2+ 神经元组成的cluster 4 (6.02%)。最后，除了 Cd79a 和 Cd79b（编码 B 细胞受体）外，cluster 0（39.3%）的特征还在于与浆细胞相关的推定标志物的高表达水平，包括表面标志物（Sdc1 或 Cd138、Slamf7）和浆细胞特异性转录因子（Prdm1、Xbp1、Irf4）。这些细胞还表达与调节功能相关的基因，包括 Il10 和 Cd274，因此被标记为 Cd138+ 浆细胞。此外，在初始对照中检测到低水平的 Cd138+ 浆细胞（该cluster中约 8% 的细胞），但在 25dpi（61.6%）和 45dpi（88%）的infected过程中增加。在独立的体内实验中，流式细胞术进一步证实了慢性infected期间 Cd138+ 浆细胞的富集，反映了 scRNAseq 检测到的比例。值得注意的是，Cd138+ 血浆在 CVO（背侧第三脑室）和底丘脑区域周围的幼稚大脑中占据离散的壁龛，但在 25dpi 时优先在外囊、胼胝体和侧脑室或软脑膜、扣带回皮层、侧脑室中检测到心室和背侧第三脑室在 45dpi。结合流式细胞术的结果，这些数据表明该群体在 CVO 和近端区域的潜在扩张。此外，Il10 的预测表达，一种显示在具有调节表型的 B 细胞中表达的抗炎细胞因子，是通过 ELISA 对来自infected小鼠的离体刺激脑内 B 细胞进行了测试和证实，证实了计算机数据并表明了调节表型。总之，这些数据显示在慢性 T. brucei infected期间，小鼠大脑中 CVO 和软脑膜中存在具有调节表型的 Cd138+ 浆细胞.
Cd138+ plasma cell supernatant suppresses microglia polarisation towards an inflammatory phenotype
scRNAseq 数据表明， T. brucei infected小鼠前脑中的小胶质细胞同时表达 Il10ra 和 Il10rb（它们共同形成功能性 IL-10 受体，并且当离体刺激时，大脑中的 Cd138+ 浆细胞会产生 IL-10。因此，假设浆细胞衍生的 IL-10 可能在调节小胶质细胞的促炎反应中发挥作用。在 CVO 周围的计算机空间配体-受体相互作用分析中，确定了infected期间上调的几种重要配体-受体相互作用，包括 Clec1b-Klrb1c，参与调节 NK 细胞介导的细胞溶解活性和 Lpl-Lrp2，它们参与 ApoE 介导的神经元中胆固醇摄入。此外，还发现 Il10 和 Il10ra 在 CVO 和软脑膜中的强共表达，与预测 Cd138+ 浆细胞在 45dpi 时的定位，这已使用单分子荧光原位杂交 (smFISH) 进行了独立验证。 Il10 在脑内 Cd138+ 浆细胞中的表达和 Il10ra 在稳态 Cx3cr1+ 小胶质细胞中的表达。接下来，假设来自受刺激的 Cd138+ 浆细胞的上清液也可能阻止小胶质细胞极化向促炎状态。正如预期的那样，暴露于大肠杆菌 LPS 24 小时的 BV2 小胶质细胞样细胞表达高水平的促炎细胞因子 Il1b 和 Tnfa，当 BV2 细胞暴露于 Cd138+ 浆细胞的上清液时，这种细胞因子被消除。此外，用抗 IL-10 的阻断抗体预处理 Cd138+ 浆细胞上清液可恢复 BV2 小胶质细胞中 Il1b 和 Tnfa 的表达，强烈表明 IL-10 是一种关键的浆细胞衍生的抗炎调节剂。总之，这些数据表明 Cd138+ 浆细胞和小胶质细胞之间的功能相互作用至少部分由 IL-10 信号传导介导.
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Cx3cr1+ microglia express the B cell pro-survival factor B cell activation factor (BAFF) signalling
在确定小胶质细胞、T 细胞和浆细胞与慢性 T. brucei infected有关后，接下来决定根据典型配体-受体对的表达水平评估相关的细胞-细胞相互作用。其中，观察到浆细胞和小胶质细胞之间复杂的分子通讯网络。在来自 Cx3cr1+ 1、Cx3cr1+ 2 和 Arg1+ BAM（Vcam1、Spp1 和 Agt）的小胶质细胞中冗余检测到一组配体，而第二个配体子集显示出更多的细胞限制性表达谱。例如，促存活因子 Tnfsf13b（编码 B 细胞存活因子，BAFF）在infected后被稳态 Cx3cr1+ 小胶质细胞大量上调，而其同源受体 Tnfrsf17（或 B 细胞成熟抗原，BCMA）的表达高度在infected动物的 Cd138+ 浆细胞中表达。此外，infected小鼠的小胶质细胞中 Tnfsf13b 的表达更高，这表明这种 B 细胞促生存因子是在infected后诱导的。基于共表达的空间配体-受体相互作用分析表明，促生存因子基因 Tnfsf13b 及其受体基因 Tnfrsf17 的共表达仅限于 CVO 和软脑膜，如Il10-Il10ra 配体-受体对。这两个基因的表达模式由 smFISH 分析独立证实，并显示表达 Tnfrsf17 的浆细胞与表达 Tnfsf13b 的小胶质细胞非常接近，特别是在 T. brucei infected小鼠大脑的侧脑室附近。通过流式细胞术实验进一步分析了infected后小胶质细胞中 BAFF 的表达，证实了计算机预测。总之，数据表明小胶质细胞和 Cd138+ 浆细胞之间存在串扰。在这种情况下，Cx3cr1+ 小胶质细胞通过 BAFF 促进 Cd138+ 浆细胞存活，进而 Cd138+ 血浆产生 IL-10 以抑制 T. brucei infected期间小胶质细胞的炎症反应。
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Discussion
为了解决有关 CNS 对未解决的慢性 T. brucei infected的先天性和适应性免疫反应的基本问题，本研究有三个主要目标：i) 使用单细胞表征胶质细胞和募集的免疫细胞对 CNS 的时间转录反应 转录组学，ii) 使用 10X Visium 空间转录组学从 scRNAseq 数据集中了解候选细胞类型的空间分布，以及 iii) 基于假定的配体-受体相互作用模拟慢性infected期间 CNS 中发生的细胞-细胞相互作用 细胞和空间水平。 我综合图谱为未来分析 T. brucei对慢性中枢神经系统infected的先天性和适应性免疫反应提供了新颖而重要的见解
数据描述了与慢性中枢神经系统infected相关的关键细胞类型和细胞间相互作用。我们证明了小胶质细胞在 CNS 中驱动炎症和抗parasite反应，并且还提供了对边界相关巨噬细胞 (BAM) 转录特征的见解。这些反应是异质的，小胶质细胞和 Cd14+ 单核细胞表现出强烈的促炎特征。它们的转录程序与预期在发病期间响应致病性挑战而触发的促炎反应一致，包括细胞因子（即 Il1b、Tnf）、趋化因子（即 Ccl5、Cxcl10）的产生和分子的上调与抗原加工和呈递有关。基于infected过程中的差异基因表达分析，我们提出了一个模型，其中稳态 Cx3cr1+ 小胶质细胞在infected期间经历广泛的转录重塑，导致获得与infected相关的表型，这与临床症状的发作相吻合。这包括在检测到临床症状的infected点上调涉及其他神经退行性疾病的基因程序，例如 Apoe、Trem2 和 Cd22。在 IAMs 状态中确定的转录特征让先前在神经退行性疾病中报道的那些，因此很容易推测这代表了一个核心的“病理”转录模块，它在小胶质细胞中被触发以响应insults，而不管这种情况的性质如何insults。这些相似性为慢性脑炎症背后的机制提供了新的见解。
Method(关注一下单细胞空间联合)
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