对肿瘤样本中转录特征的生物学误解可能会在不知不觉中破坏对机制的理解和与临床前数据的忠实一致性

Clinical Cancer Research 2022 July 6

目的：已在适当的体外和体内模型系统中开发了基于精确机制的基因表达特征 (GES)，以识别重要的癌症相关信号传导过程。然而，一些最初开发用于代表特定疾病过程的 GES，主要以上皮细胞为中心，正在应用于异质肿瘤样本，其中特征中基因的表达可能不再是上皮特异性的。因此，在不知不觉中，即使肿瘤基质百分比的微小变化也会直接影响 GES，从而破坏预期的机制信号传导。
实验设计：以结直肠癌为例，我们部署了许多正交分析方法，包括激光捕获显微切割、流式细胞术、散装和多区域活检临床样本、单细胞 RNA-Seq 和最后的空间转录组学，以对最广泛使用的 GES 受到影响或混淆的可能性进行全面评估 肿瘤组织中的基质含量。为了补充这项工作，我们生成了一个免费可用的资源 ConfoundR； https://confoundr.qub.ac.uk/，它使用户能够在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌和前列腺癌数据集中同时测试基质对无限数量的基因/特征的影响程度。
结果：发现的结果这里证明了对 GES 含义的误解的明显可能性，由于广泛的基质影响，这反过来又会破坏临床样本和临床前数据/模型之间的忠实对齐，特别是细胞系和类器官，或不能完全概括基质的肿瘤模型和免疫微环境。结论：使用表型设计的 GES 忠实地对齐疾病的临床前模型的努力必须确保签名本身在应用于临床样本时仍然代表相同的生物学。