肿瘤是影响人类健康的重大疾病，现已成为全球第二大死亡原因，随着肿瘤分子生物学与基因组学的发展，人们对肿瘤分子表型的认知也不断加深，因此通过人类基因组测序研究肿瘤也备受欢迎。诺禾致源参与的肿瘤研究为其诊疗提供了分子基础，也为未来罕见疾病靶向精准治疗提供了研究思路，下面我们通过2篇项目文章来一起深入了解一下吧。

文章一Whole-genome sequencing reveals the evolutionary trajectory of HBV-related hepatocellular carcinoma early recurrence

发表杂志：Signal Transduction and Targeted Therapy

影响因子：38.1027

发表时间：2022.1

研究对象：人-肝癌

研究思路

本研究通过对40对原发性和早期复发性乙型肝炎病毒(HBV)相关的HCC肿瘤进行了全基因组测序(WGS)，确定了HBV相关的HCC两种复发模式：新生复发和祖系复发，并通过克隆结构、进化树分析揭示了两种复发模式的进化轨迹，为肝癌未来的诊疗提供研究思路。

研究结果 

01 HCC的基因组图谱分析

原发和复发肿瘤中体细胞数量相当（非同义 SNV 和 InDels、CNVs 和 SVs）；发现了几种常见的HCC驱动基因突变，包括 TP53 突变、MYC 扩增、TERT 扩增或启动子突变。

图1 40对原发性和早期复发性HCC的基因组图谱  

02 HCC早期复发的复发模式分析

研究确定了两种HCC早期复发模式：新生复发（45%，18 / 40），其复发肿瘤与原发肿瘤在遗传上独立并携带不同的HCC驱动因素；祖系复发（55%，22 / 40），其复发的肿瘤克隆自原发肿瘤。另外，研究发现，HCC复发模式和复发位置相关：局部复发倾向于祖系复发，而远端复发倾向于新生复发，但该关联并不是绝对的；此外复发模式和复发时间之间没有相关性。

图2 手术切除后HCC原发和早期复发患者的复发模式分析结果  

03 HCC早期复发的进化轨迹分析

根据在原发性和复发性肿瘤中观察到的亚克隆结构、驱动基因突变和突变过程揭示了进化轨迹；祖系复发模式中存在多克隆转移的可能性，在HCC早期复发期间，SNVs/InDels先于CNVs成为肝内扩散的致癌驱动因素。与祖系复发相比，新生复发与CTNNB1的缺失和CCND1-FGF19扩增的显著富集相关，此外，在每个复发患者中，原发性和复发性肿瘤中涉及HCC驱动基因的突变是完全不同的。

图3 HCC早期复发的进化轨迹结果

04原发和早期复发HCC的突变谱和突变特征分析

分析显示原发HCC和复发HCC的突变频谱都没有显著差异，原发肿瘤和复发肿瘤的突变特征相似。在祖系复发的患者中，与病因相关的突变特征主要促成肝癌的形成和发展却未到肝内播散；在新生复发患者中，原发肿瘤和复发肿瘤的大多数克隆突变和亚克隆突变之间的特征是稳定的，在HCC新生复发期间，与病因相关的突变特征影响整个进化过程。确定了BCL9中的复发特异性突变和拷贝数增加，导致WNT/β-catenin 信号激活和免疫排斥的肿瘤微环境，这表明BCL9可能作为复发性HCC的新治疗靶点。

图4 原发性和早期复发HCC的突变谱和特征  

研究结论

本研究确定了HBV相关的HCC两种复发模式：新生复发和祖系复发。并通过克隆结构、进化树分析揭示了两种复发模式的进化轨迹。此外，发现了BCL9可能成为治疗复发HCC的新靶点，为提高对肝癌的理解以及个性化治疗提高患者生存率提供了重要的分子基础。

文章二 Clonal architecture in mesothelioma is prognostic and shapes the tumour microenvironment

发表期刊：Nature Communications

影响因子：12.121

发表时间：2021.3

研究对象：恶性胸膜间皮瘤

研究思路

本研究通过对22个MPM患者分别多区域取样，进行高深度外显子测序和转录组测序，分析肿瘤克隆进化，并联合转录组数据阐述亚型的免疫微环境以及新抗原负荷和免疫微环境之间的关系，为恶性胸膜间皮瘤诊疗提供研究思路。

研究结果

01 MPM群体基因组特征和进化模式分析

分析突变进程，发现C>T突变发生在主克隆和亚克隆；C>A突变发生在亚克隆。MPM克隆突变富集在碱基切除修复缺陷和单碱基替换特征（SBS16,SBS19, SBS32和SBS39），晚期进化突变富集在SBS42突变特征。

图1 MPM群体基因组特征和进化模式  

02 群体进化轨迹分析

通过5个MPMs群体进化轨迹分析，C5展示大量重复的早期克隆转化，9p21缺失后产生高频FBXW7基因突变；且C5发生在上皮样亚型间皮瘤。C2的唯一早期事件是染色体4缺失（60%以上，该区域包含FBXW7基因），但也是 C3、C4 和C5早期事件。22q缺失或NF2突变（Hippo通路失活）是C2、C3、C4和C5的晚期克隆事件。

图2 群体进化轨迹分析

03 新抗原负荷与免疫分析

新抗原主要由6个基因产生：SETD2、LATS2、XIRP2、 TMEM104、TTN、TME1L1。亚克隆新抗原负荷与低免疫抑制调节性T细胞浸润相关。此外，免疫逃逸与 HLA 杂合性缺失（HLA LOH）相关。在5位病人中，HLA LOH 为晚期进化事件。高亚克隆新抗原负荷与 HLA LOH 和术后进展时间短相关；中性粒细胞/淋巴细胞和血小板/淋巴细胞比率反映了高克隆拷贝数负荷的MPMs表现出更强的系统性炎症反应。

图3 新抗原负荷与免疫浸润的关系

研究结论

文章通过外显子测序分析主克隆和亚克隆基因组特征，并结合转录组数据阐述亚型的免疫微环境以及新抗原负荷和免疫微环境之间的关系，为恶性胸膜间皮瘤未来的诊疗提供分子基础。

参考文献

[1] Zhou SL,Zhou ZJ,Song CL,et al.Whole-genome sequencing reveals the evolutionary trajectory of HBV-related hepatocellular carcinoma early recurrence[J].Signal Transduction and Targeted Therapy,2022,7(1):24.[2] Zhang M,Luo JL,Sun Q,et al.Clonal architecture in mesothelioma is prognostic and shapes the tumour microenvironment.Nat Commun.2021.12(1):1751.