李善长本意就是自己致仕之后由胡惟庸接替自己，以保持淮西集团在朝中的势力。但是刘基却反对胡惟庸当丞相，自然让李善长不满。再说胡惟庸，知道刘基在皇帝面前说自己不适合当丞相，阻断了自己升官的道路，自然怀恨在心，时思报复。朱元璋虽然询问刘基当丞相的人选，但是并没有采纳刘基的建议，在李善长致仕之后，命胡惟庸和汪广洋为丞相，随后，汪广洋因事获罪被赐死，胡惟庸升任中书左丞相，大权独揽，此时的他就更有条件陷害刘基了。
刘基在因为奏请设立谈洋巡检司之事上获罪，就留在应天。此时的他，心情沉重，时时担心自己有朝一日会有兔死狗烹的下场。在这种情绪的影响下，刘基很快病重，整天茶饭不思，逐渐卧床不起。
刘基卧病的消息很快就传到胡惟庸那里，胡惟庸为了除掉刘基，可谓处心积虑。此时，他听说刘基病重，便想出一条毒计来谋害刘基。胡惟庸派人买通太医院的太医，让他们在给刘基开的药中加放一种慢性毒药，然后命人将药送给刘基。因为是太医，朱元璋又下旨命令太医为刘基诊病，刘基没有怀疑，将药服下。而后一段时间，太医每日都来送药。朱元璋听说后也很高兴，毕竟刘基的功劳让他无法忘记，他希望自己的功臣能继续辅佐自己。
可是吃药后没几天，刘基就觉得腹中好像有拳头大小的东西，堵得难受，上下不通，精神越发不济，自己也想不明白是怎么回事。无奈之下，刘基将此事上奏朱元璋。谁知道，他的奏章被送到中书省胡惟庸的手中，朱元璋并不知道。刘基在痛苦中苦熬三个月，病势更加沉重。这时候朱元璋久不见刘基之面，便派了一个太监来探望，太监对刘基说，久不见老先生，皇上甚是思念，特地差他来探望，刘基这才知道自己的奏疏根本没有交给朱元璋，刘基随即向太监说明了情况。太监见诚意伯如此病重，便马上回宫向皇帝奏报此事。朱元璋听到刘基病危的消息后大惊，急忙再派人探望诚意伯，并兼询后事。刘基上奏，想回老家看看。朱元璋立即手诏派特使护送刘基回乡。在洪武八年（1375年）三月，刘基终于回到了家乡。
归家之后，刘基知道自己时日不多，便向儿子们安排后事。他写成奏疏，劝朱元璋以德治理天下，还要防范胡惟庸。他嘱咐他的儿子，在他死后，皇帝召见之时将此奏疏交给朱元璋。刘基在临死之际，想的还是国家大计
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