也来说说抗生素

最近接触了一些关于抗生素的材料，笔者本着“打破砂锅问到底”的态度争取一次性把抗生素说得哪怕清晰一点点。

抗生素是什么？

抗生素（Antibiotics）一词最早源于古希腊语——αντιβιοτικά，是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在次级代谢过程中所产生的一种次级代谢产物，被广泛应用于预防和治疗细菌感染。^{[1, 2]}
抗生素在历史上也曾被称为抗菌素（Antibacterials），鉴于其对支原体、衣原体等其他致病微生物也有良好的抑制或杀灭作用，通常被统称为抗生素。一般而言，抗生素并不具有抗病毒作用，如：普通感冒或者流感病毒等。^[2]

最早发现的抗生素——青霉素

人类使用抗菌物质治疗细菌感染的历史甚至可以追溯到2000多年前，比如说：贯叶连翘（Hypericum Perforatum，也称圣约翰草，St Johns Wort）在古希腊常被用于治疗烧伤或深度创伤；在古埃及，动物粪便（特别是驴的粪便）被用来治疗伤口。^[3]比较滑稽的是，现代研究表明，动物粪便中确实含有抗菌活性的成分，如：酚类化合物（Phenols）等。

图1 贯叶连翘花

再将目光回溯到1928年的夏天，弗莱明（Alexander Fleming）将众多未经清洗的培养皿摞在一起，然后放在了阳光照不到的位置就外出度假了。9月1日，在细菌学方向苦心钻研了22年之久的弗莱明因溶菌酶的发现等成果终于晋升教授职位；而短短两天之后，幸运之神再次降临这位小个子苏格兰科学家：他无意中发现一个金黄色葡萄球菌培养皿中长出了一团青绿色霉菌，借助于显微镜，弗莱明观察到这只培养皿中霉菌周围的金黄色葡萄球菌菌落均被溶解，这意味着霉菌的某种分泌物能够抑制金黄色葡萄球菌。此后的鉴定表明，上述霉菌为点青霉菌，因此弗莱明将其分泌的抑菌物质称为青霉素。

图2 弗莱明

当然，青霉素的最终问世（分离与纯化）也离不开牛津大学病理学家弗洛里（Howard Walter Florey）与生物化学家钱恩（Sir Ernst Boris Chain）的努力。就这样，诞生于二战末期，这让青霉素顿时声名大噪，其对控制伤口感染非常有效，拯救了数以千万人的宝贵生命，为扭转盟国战局起到了重要作用。此后，青霉素的应用得到了越来越多的推广，弗莱明、弗洛里和钱恩也因“发现青霉素及其临床效用”而分享了1945年诺贝尔生理学或医学奖。

图3 二战苏德战场

弗莱明要遇到青霉菌所致的溶菌现象，究竟需要多少偶然因素之间的相互配合才能出现？有人曾为此专门著文阐述^[4]：

1. 来源不明的青霉菌孢子落入金黄色葡萄球菌培养皿中。
2. 弗莱明未将培养基放在37摄氏度的温箱中，也未清洗，而是放置在室温环境下。
3. 天气的配合。当年的气温记录显示，恰好在7月28日至8月10日，伦敦有一段十分难得的凉爽天气，极其适合青霉菌先行生长成熟，并产生了青霉素。而8月10号以后，气温则明显升高有利于金黄色葡萄球菌快速生长，以至于发生了溶菌现象。
4. 或许还要加上，在弗莱明刚进实验室，尚未着手清洗培养皿时，其助手普利斯恰好到来叙旧。

这到底是一种怎样的风云际会？正如斯蒂芬·茨威格在《人类群星闪耀时》所讲：“那些历史的尖峰时刻都需要太长的酝酿时间，每一桩影响深远的事件都需要一个发展的过程。 就像避雷针的尖端汇聚了整个大气层的电流一样，那些不可胜数的事件也会挤在这最短的时间内发作，但它们的决定性影响却超越时间之上。 这群星闪耀的时刻——之所以这样称呼这些时刻，是因为它们宛若星辰一般永远散射着光辉，普照着暂时的黑夜。”

抗生素耐药性

抗生素的耐药性是指一些微生物亚群体能够在暴露于一种或多种抗生素的条件下得以生存的现象，其主要机制包括^[5]：

• 抗生素失活
  通过直接对抗生素的降解或取代活性基团，破坏抗生素的结构，从而使抗生素丧失原本的功能。
• 细胞外排泵
  通过特异或通用的抗生素外排泵将抗生素排出细胞外，降低胞内抗生素浓度而表现出抗性。
• 药物靶位点修饰
  通过对抗生素靶位点的修饰，使抗生素无法与之结合而表现出抗性。

微生物对抗生素的耐性其实是自然界固有的，因为抗生素实际上是微生物的次生代谢产物，因此能够合成抗生素的微生物首先就具有抗性，否则这些微生物就不能持续生长。这种固有的抗生素耐药性也被称为内在抗性（intrinsic resistance），是指存在于环境微生物基因组上的抗性基因的原型、准抗性基因或未表达的抗性基因。^[6]这些耐药基因起源于环境微生物，并且在近百万年的时间里进化出不同的功能，如：控制产生低浓度的抗生素来抑制竞争者的生长，以及控制微生物的解毒机制，微生物之间的信号传递，新陈代谢等，从而帮助微生物更好地适应环境^{[7, 8]}。因此，抗生素耐药性的问题其实是自然和古老的。

图4 抗生素耐药性发展史
除临床使用外，1950 年美国食品与药品管理局（FDA）还首次批准抗生素可作为饲料添加剂，抗生素因此被全面推广应用于动物养殖业，在预防和治疗动物传染性疾病，促进动物生长及提高饲料转化率等方面发挥了重要作用。而几乎在20 世纪40 年代第一代青霉素开始使用之时，就出现了细菌对其的耐药性，科学家也开始意识到抗生素的耐药性问题。
抗生素耐药性问题的危害主要起源于过去的70多年间抗生素在医疗及养殖业的泛滥使用，这大大加速了微生物耐药性的进化和耐药基因的扩散。有报告指出^[5]：如果抗生素耐药性得不到有效控制，至2050年全球每年耐药感染的死亡人数可达1000万，远远超出癌症所导致的死亡数，彼时，人类将面临“无药可用”的尴尬境地；从经济角度讲，至2050年抗生素耐药性将造成的全球GDP损失累计可达100万亿美元。我国是抗生素的生产和消费大国，据调查数据显示，2007年，我国抗生素原料生产量约为21万吨，其中9.7万吨（占年产量的46.1%）的抗生素被用于畜牧养殖业，2009-2010年畜牧用抗生素的年消耗量均接近10万吨，远超其他国家。因此，“限抗令”的出台其实是势在必行^[9]：

2011年4月，《抗菌药物临床应用管理办法(征求意见稿)》首次公布。该办法原定于2011年7月1日实施，但由于实施后会对抗生素行业形成前所未有的冲击，对一些上市公司的经营业绩造成重大影响。卫生部并没有如期在7月1日执行该规定，而是于2011年8月3日再次发布征求意见稿，于2012年2月审议通过，在2012年8月31日起正式实施。

限抗令的主要内容为建立抗菌药物临床应用分级管理制度，抗菌药物今后将分为非限制使用、限制使用与特殊使用三级管理，被称为史上最严“限抗令”。限抗令实施后效果明显，据医药企业管理协会的统计，2012年我国医药全行业抗生素销售量相比2011年下降10%。虽然从短期来看，限抗令的出台给抗生素生产企业带来了较为严重的打压；但是从长期来看，这有利于限制耐药性的传播，有利于倒逼企业进行产品升级、研发高质量的广谱抗生素。

分类	一级抗菌药物	二级抗菌药物	三级抗菌药物
青霉素类	盘尼西林、甲氧西林	阿莫西林、氨苄西林	美罗培南
头孢菌素类	头孢氨苄、头孢替安、头孢羟氨苄、头孢西丁、头孢唑啉、头孢拉定、头孢克洛、头孢呋辛、头孢匹胺、头孢硫脒	头孢丙烯、头孢曲松、头孢克肟、头孢米诺、头孢他啶、头孢地尼、头孢拉氧、头孢替唑、头孢美唑、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢孟多	头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑南
β-内酰胺酶抑制剂	阿莫西林克拉维酸钾、阿莫西林舒巴坦	头孢哌酮舒巴坦、派拉西林舒巴坦、头孢哌酮他唑巴坦	亚胺培南西司他丁、帕尼培南倍他米隆
氨基糖苷类	丁胺卡那、庆大霉素、阿米卡星、链霉素	奈替米星、妥布霉素、依替米星、大观霉素、异帕米星
酰胺类		氯霉素
糖肽类			万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁
大环内酯类	红霉素、琥乙红霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素	阿齐红霉素、罗红霉素、克拉霉素	泰利霉素
四环素	四环素、多西环素、土霉素	米诺环素
磺胺类	磺胺甲恶唑、甲氧苄啶
喹诺酮类	环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星	氟罗沙星、依诺沙星、洛美沙星、加替沙星、司帕沙星、莫西沙星	帕珠沙星
呋喃类	呋喃妥因、呋喃唑酮

抗生素种类

自1943年青霉素被应用于临床以来，现今的抗生素种类已有数千种，在临床上常用的种类亦有数百种。其主要包括β-内酰胺类抗生素，大环内酯类抗生素，多肽类抗生素，四环素类抗生素，氨基糖苷类抗生素等。下图展示了抗生素的分类及其相应代表药物：

图5 抗生素分类及代表药物，资料来源：Wind资讯

1. 青霉素类
   相信青霉素皮试（皮肤敏感试验）是很多人孩童记忆中的一抹灰色，“疼”彻心扉！这是因为青霉素类药物稳定性较差，其分解产物青霉烯酸和药物中的杂质等会导致过敏反应，发生率一般在0.7%~10%左右。其中，速发型过敏表现为荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克等，迟发性过敏表现为斑丘疹、急性间质性肾炎、血清病、剥脱性皮炎等。^[10]一般地，皮试能较好地预测前一种过敏反应，因此，为防止各种过敏反应，医生一般会详细询问患者病史（包括用药史、药物过敏史、家属过敏史等），并进行青霉素皮肤过敏试验。

图6 皮试

2. 头孢菌素
   常用的头孢类抗生素（ cephalosporins）约有30多种，按其发明年代的先后和抗菌性能的不同可划分为一代、二代、三代和四代。不知看到图7的各色药盒与西林瓶是否会有一种亲切感？作为被抗生素打垮的一代的光荣成员，这些亲切的老朋友们不经让笔者瑟瑟发抖！

图7 头孢类抗生素第1-4代产品典型代表

分代	年代	抗菌性能与特点	代表药品
第一代	1962-1970	1. 抗革兰阳性菌作用强于第二、三代；2. 抗革兰阴性菌作用因不同品种而异，革兰阴性菌对本代抗生素较易产生耐药性；3. 对吲哚阳性变形杆菌、枸橼酸杆菌、产气杆菌、假单胞菌、沙雷杆菌、拟杆菌、等微生物无效。	头孢噻吩钠、头孢氨苄、头孢拉啶等
第二代	1970-1976	1. 对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰阴性菌的作用较为优异；2. 抗菌谱较第一代有所扩大，对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分枸橼酸杆菌、部分肠秆菌属均有抗菌作用。	头孢孟多、头孢呋辛、头孢替安、头孢克洛等
第三代	1977-1984	1. 对革兰阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代（个别品种相近），但对革兰阴性菌的作用优于第二代头孢菌素；2. 抗菌谱较第二代又有所扩大；3. 对部分耐药性革兰阴性菌株有效。	头孢哌酮、头孢他啶、头孢曲松
第四代	1985-至今	1. 抗菌谱更广、抗菌活性更强；2. 第三代头孢菌素对革兰阳性菌的作用弱，不能用于控制金黄色葡萄球菌感染，近年来发现一些新品种，如头孢匹罗等，不仅具有第三代头孢菌素的抗菌性能，还对葡萄球菌有抗菌作用。	头孢吡肟、头孢匹罗、头孢唑喃

3. 培南类
   同样作为β-内酰胺类抗生素的一员，培南类抗生素（carbapenems，又称碳青霉烯类抗生素）问世于20世纪80年代，是一类非典型β-内酰胺类抗生素，是迄今为止人类开发的抗菌谱最广、抗菌作用最强的一类抗生素，具有广谱、强效、细菌耐药发生率低等优点。培南类抗生素对大多数致病革兰氏阳性菌与阴性菌、需氧菌与厌氧菌均具良好的抗菌作用，主要用于临床重症感染治疗，被认为是抗生素药品中的“最后一道防线”。

   
   图8 盘尼西林/头孢菌素/碳青霉烯类分子核心结构图
   

   笔者此刻可查询到的全球已上市培南类药物共有8个品种，分别为：

• 亚胺培南（Imipenem，Approved for use in the United States in 1985）
• 帕尼培南（Panipenem/betamipron，Approved for use in Japan in 1993）
• 美罗培南（Meropenem，Approved for use in the United States in 1996）
• 厄他培南（Ertapenem，Approved for pediatric use in certain infections）
• 比阿培南（Biapenem，Approved for use in Japan in 2001）
• 多尼培南（Doripenem，Approved for use in the United States in 2007）
• 法罗培南（Faropenem，Approved for use in the United States in 2015）
• 替比培南（Tebipenem，Orally-approved for use in Japan in 2015 and only marketed in Japan）
  笔者也提供了当前尚未获批或处于试验测试阶段的几种培南品类（猛戳相关链接可了解更多详细内容）：
• Razupenem （PZ-601）
• Lenapenem
• Tomopenem
• Thienamycin/thienpenem （最早被发现的培南类抗生素）

感兴趣的朋友也可以访问FDA/CFDA官方网站（FDA：https://www.fda.gov，CFDA：http://www.sfda.gov.cn），查询美国/国内近期上市（或正在申请上市以及处于试验测试阶段）的各色新药。

抗生素的合成方法

现今的抗生素类产品主要有三种合成方法：生物发酵法、半合成法和纯化学合成法。^[11]由于抗生素本身就是一种次生代谢产物，因此很多品种的抗生素可以直接通过生物发酵、分离和提纯而获取；但是也有一些抗生素无法通过菌株代谢产生，而只能通过实验室内合成，比如喹诺酮类抗生素（Quinolone）。
不过，多数的抗生素产品其实是通过半合成方法制备的，半合成法其实是生物发酵与化学合成两种方法的有机结合，氨苄西林（Ampicillin）和甲氧西林（Methicillin）就是利用此种方法合成的药品中的典型代表。与盘尼西林一样，此二者亦属于β-内酰胺类抗生素，可以在一定程度上被认为是盘尼西林的衍生物。如下面原理图所示：在盘尼西林分子结构中，当添加入氨基基团后可进一步合成得到氨苄西林，^[12]其具有相较于盘尼西林更广的抗菌谱；当添加入甲氧基团后可进一步合成得到甲氧西林，且由于甲氧西林对青霉素酶稳定，其对于诸多具有盘尼西林耐药性的致病菌同样有效。^[13]

图9 利用半合成法制备氨苄西林和甲氧西林的原理图

抗生素产业链

1. β-内酰胺类抗生素产业链

在抗生素市场中，β-内酰胺类抗生素市场份额最大，相应的原料药及中间体的需求也最大。头孢菌素类与青霉素类均属于β-内酰胺类抗生素，其中头孢菌素类全球市场份额最大，约25%；其次为青霉素类，约20%。青霉素工业盐、7-ACA、6-APA、4-AA、AE-活性酯和7-ADCA等是此类抗生素的原料药和中间体，如下图所示：

图10 β-内酰胺类抗生素产业链示意图，资料来源：Wind资讯

从示意图可以看出，青霉素工业盐是诸多品类抗生素药物及中间体的上游原材料，是抗生素产业链中的主要原料药之一。青霉素工业盐的上游原料主要为玉米，下游作为青霉素抗生素和部分头孢类抗生素的原料，可用于合成6-APA、7-ADCA以及GCLE等中间体或直接合成克拉维酸钾、哌拉西林、青霉素钾和青霉素钠等药品。
目前，青霉素工业盐的全球需求约为6万吨。我国是青霉素工业盐的超级生产大国，总产能已超过10万吨，主要厂商包括河南华新、石药集团、鲁南新时代、东风制药、威奇达中抗和哈药集团等。据统计，2013年我国的青霉素工业盐产量占全世界的75%，产能严重过剩，主要生产企业已开始向下游产业链拓展。青霉素工业盐的下游产业中，约50%-60%用作6-APA的原料，30%用于出口。近年来我国青霉素工业盐出口需求基本维持在8000-9000吨，2012年我国青霉素工业盐主要出口印度仿制药企业。

图11 青霉素工业盐价格走势（元/BOU），资料来源：Wind资讯
青霉素工业盐行业巅峰出现在2007年，产能/产量、市场价格和规模集中度同时呈现出了“三高”现象，此后价格持续处于低谷，并于2016年7月创造了历史最低价——45元/BOU。受环保投入加大影响，青霉素工业盐的近期市场价格略有爬升，2017年9月国内市场价约为75元/BOU。

2. 大环内酯类抗生素产业链

图12 大环内酯类抗生素产业链示意图，资料来源：Wind资讯

硫氰酸红霉素是大环内酯类抗生素原料药的母核，亦可直接兽用。硫氰酸红霉素的上游原料主要为玉米淀粉、玉米浆、黄豆饼粉和植物油等农副产品，下游主要用于合成红霉素、琥乙红霉素和克拉霉素等红霉素衍生物；此外，硫氰酸红霉素可直接作为兽用抗生素，用于治疗对青霉素耐药的葡萄球菌、链球菌等引起的感染，在国外被普遍用作“动物生长促进剂”。
硫氰酸红霉素为纯发酵产品，对于发酵技术要求较高，具备相当的技术壁垒；且发酵过程中会产生剧毒废料——氰化物，环保成本较高。当前的全球需求量约为9000吨，我国是硫氰酸红霉素的主要生产国，国内总产能超万吨，总体供大于求；但鉴于“限抗令”压力与环保成本上升，国内产能近两年出现小幅回落。目前国内硫氰酸红霉素的主要厂家包括宁夏启元、科伦药业、四川东阳光和河南华星等。

图13 硫氰酸红霉素价格走势（元/Kg），资料来源：Wind资讯

硫氰酸红霉素的行业巅峰出现在2010年，此后至今，其市场价格由超过500元/Kg逐步震荡下行；近一年来，其市场价格又出现了小幅回升，2017年9月国内市场价约为360元/Kg。

3. 抗生素行业A股上市公司

笔者统计了9家抗生素行业A股上市公司的财务信息扼要，公司体量（总市值）分布从亿级至百亿级不等，总市值/营业总收入/归属母公司净利润最高者分别为海南海药（000566.SZ）、华北制药（600812.SH）和海翔药业（002099.SZ）；平均而言，抗生素行业平均市盈率（PE-TTM）和净资产收益率（ROE）约为97.57倍和3.69%。

图14 业内上市公司财务摘要，资料来源：Wind资讯

那么PE-TTM = 97.57以及ROE = 3.69%代表了一种怎样的行业地位呢？

这里有必要简单介绍市盈率与净资产收益率的概念，如不需，请自行跳过：
市盈率（Price Earnings Ratio，即P/E ratio）也称“本益比”、“股价收益比率”或“市价盈利比率（简称市盈率）”。市盈率是最常用来评估股价水平是否合理的指标之一，由股价除以年度每股盈余（EPS）得出。（以公司市值除以年度股东应占溢利亦可得出相同结果）^[14]
净资产收益率（Rate of Return on Common Stockholders’ Equity, ROE）又称"股东权益报酬率"/"净值报酬率"/"权益报酬率"/"权益利润率"/"净资产利润率"，是净利润与平均股东权益的百分比，是公司税后利润除以净资产得到的百分比率。该指标反映股东权益的收益水平，一般被用以衡量公司运用自有资本的效率；指标值越高，说明投资带来的收益越高。ROE体现了公司自有资本获得净收益的能力。^[15]

图15 各行业市场地位，资料来源：Wind资讯

上面的三维图表可以在一定程度上展示了各个行业的市场地位，用比较通俗的语言来讲：

• 抗生素行业的总体PE约为65倍，处于市场居中的地位；ROE约为4.02，处于市场偏下的地位。
• 银行业体量最大，最新市值达到了10万亿元；PE倍数不高，且ROE处于市场中等偏上水平。如此看来，银行股可能并不像人们所诟病的那么“稳定”，至少在“稳定”基础上，其收益水平相较于其他行业还是更为可观的；亦或许是“一夜暴富”的心理致使部分散户们不甘于“稳定”的收益水平进而追求着并不属于自己的风险与收益，也未可知。
• 消费电子是真正的蓝海行业——低市值、高收益。当然，学过一点儿统计知识的童鞋可能就会意识到：你所持有的股票很大概率就是此间被平均的对象之一，而且往往还要考虑幸存者偏差（Survivorship Bias）。扎心了……
• 通信行业孤单地呆在坐标系的左上角。在所有参与比对的行业中，通信行业ROE最低，只有1.49%，难道通信行业难道真的成为了夕阳行业？可是为何其估值却又是最高呢？

结束的话

三言两语很难将某一产品、甚至某一概念讲得十分清楚，笔者水平有限，且多限于网络上公开资料，权且当作备忘录了；如果文中某句话或某个数字对您产生了价值，则是笔者最大的快慰！
最后，推荐两个不错的药品行业资料平台——中国化学制药工业协会（http://www.cpia.org.cn）和健康网（http://www.healthoo.com）。

参考文献

[1] NHS
[2] wikipedia/Antibiotics
[3] William J. Lindblad, The International Journal of Lower Extremity Wounds, Volume 7 Number 2, June 2008 75-81.
[4] 亚历山大·弗莱明
[5] 朱永官，欧阳纬莹，吴楠，苏建强，乔敏，抗生素耐药性的来源与控制对策，中国科学院刊。
[6] Davies J, Davies D. Origins and evolution of antibiotic resistance. Microbiology and Molecular Biology Reviews, 2010, 74（3）：417-433.
[7] Smillie C S, Smith M B, Friedman J, et al. Ecology drives a global network of gene exchange connecting the human microbiome. Nature, 2011, 480（7376）：241-244.
[8] Forsberg K J, Reyes A,Wang B, et al. The shared antibiotic resistome of soil bacteria and human pathogens. Science, 2012, 337（6098）：1107-1111.
[9] 2013-2017年深度调研与投资规划发展报告
[10] http://health.sina.com.cn/d/2015-09-22/doc-ifxhytwr2236143.shtml
[11] wikipedia/Production_of_antibiotics
[12] B. Denise Raynor, Penicillin and ampicillin, 4, 147-152(1997).
[13] Paul D. Stapleton and Peter W. Taylor, Methicillin resistance in Staphylococcus aureus, 85, 57-72(2002).
[14] 市盈率
[15] 净资产收益率