前言
磁共振指纹(MRF，MR fingerprinting)是一种新颖的定量磁共振技术，可以在较短的扫描时间内同时量化多种组织特性。自2013年首次发表在《Nature》杂志上以来，该技术已经证明了在5到10分钟的时间内进行容积多参数成像的高扫描效率，在扫描身体不同部位(如大脑、肌肉骨骼系统、心脏等方面)的高稳健性，以及在模型和人体验证中的高准确性和可重复性。因此，MRF使定量磁共振成像在临床和科研领域的广泛应用和标准化方面，具有很大的潜力。
MRF的基本概念类似于指纹识别技术，即通过唯一的指纹、全面的数据库和匹配算法来识别一个人的所有信息。同样，MR指纹的目的是通过其MR信号获得组织的所有生理或物理特性，如弛豫、弥散、灌注等。这个过程是使用一个成像序列来产生不同的信号特征(或指纹)，同时取决于许多组织的特性。接下来，生成一个包含所有可预见组织属性组合的模拟信号的字典。最后，应用模式识别算法识别信号特征，提取底层组织特性并将其转化为定量图谱。基于这一概念，MRF的初始实现能够在12秒的每层扫描时间内提供4张图(T1、T2、非共振和质子密度)，与其他快速定量方法相比，该方法具有最高的扫描效率和高容错率。
与传统的定量方法相比，MRF的关键创新在于对磁共振图像的采集、处理、可视化和用法进行了根本性的再思。首先，数据采集对信号的形状没有要求。信号特征可以是信号的大小、相位、时域演变和组织维数。为此，不同于使用重复或连续采集来从所有组织中创建指数曲线，MRF通常采用变量励磁模式或时间控制来创建具有随机形状的信号，并同时产生对多种组织特性的敏感性。其次，在MRF中构建词典的概念也是一种巨大的创新。字典包含基于解析模型或数值模型的模拟信号。模拟信号演变具有很大的灵活性，例如从微秒到整个采集时间的不同时间尺度，以及从微血管网络的微米尺度到MR体素的毫米尺度的不同分辨率。在信号模拟中计算混淆因素也很方便，包括常见的B0、B1不均匀性和RF缺陷。综合模拟可以将生理或病理特征从外部环境变化中分离出来，从而实现更准确和可重现的定量估计。最后，基于模型的模式识别具有较高的容错率，这对临床转化也至关重要。与传统指纹技术类似，磁共振扫描也面临测量误差，如热噪声、系统和梯度缺陷、被试运动和加速扫描产生的伪影。其中有些误差可以在信号模拟中得到解释，有些则可以通过模式识别直接容忍。
MRF的基本框架
MRF的基本框架流程图如图1所示。MRF框架有三个主要部分：数据采集、字典生成和模式识别。数据采集包括序列参数的设计(图1A)、采样轨迹(图1B)以及生成图像序列(图1C)或时空变化信号(图1F)的重建方法。同时，基于信号模型、序列参数和系统条件的先验知识，通过模拟生成字典(图1D)。最后，利用匹配算法将采集到的信号与字典进行匹配(图1E)。一旦确定匹配，就可以提取组织特性并转化为定量图谱(图1G)。这个流程图代表了一个通用的框架，每个部分的设计都具有很大的灵活性。
图1.MRF框架概览。图片来自于Panda等人(2017)的研究。
数据采集
MRF序列设计的主要目标是产生对多种组织特性敏感且在处理中可分离的非相干信号。如前言中所述，信号形状没有约束，因此几乎任何序列设计都可以用作MRF采集，多个序列模块可以在一次采集中进行组合。基本序列由参数组成，包括RF脉冲(翻转角、相位、频率、RF曲线、功率)、定时(重复时间TR、回波时间TE、反转时间TI)、梯度(空间编码、扰相、弥散/速度编码)和重复次数或时间点。在MRF扫描期间，这些参数可以有选择地改变或同时改变，以创建时间和空间不相干信号。
目前大多数MRF都基于稳态序列，因为它们具有较高的扫描效率。这种类型的序列由一串励磁、编码梯度和读取block组成，并在每个block(或TR，TR≤T2)中获得一个或多个回波。由于没有时间让自旋完全弛豫，因此获得的信号具有来自T1、T2以及B0和B1等其他因素的混合对比。与传统的稳态成像相反，稳态信号是理想的，通过反复应用相同的采集blocks来实现，MRF改变每个采集blocks的参数，这意味着信号总是处于瞬态。这样，更多可用信号演变可以用来获得独特的信息。
MRF扫描的初始实现是基于一种反转-恢复稳态自由进动序列(MRF- bSSFP或MRF- TrueFISP)，如图1所示。这一选择是基于广泛的现有知识，IR-TrueFISP信号及其对T1、T2和偏共振频率的敏感性。图1D显示了使用Bloch模拟从四种常见的大脑组织(脂肪、白质、灰质和脑脊液)中预期的模拟信号演变。每种组织类型具有特有的T1和T2值，因此每种信号演变具有不同的形状。
尽管MRF-TrueFISP序列提供了具有高信噪比和多参数灵敏度的信号，但其存在的一个缺点是，在自旋移相超过π倍数的位置具有带状伪影。为了将这些伪影从感兴趣的解剖结构中去除，需要高水平的磁场均匀性或较短的TR时间。然而，这在高场强的扫描中，或者对于大规模组织覆盖的扫描来说是具有挑战性的。为了克服这些伪影，因而提出了基于部分扰相或完全扰相稳态序列的MRF扫描方法，例如MRF- FISP。这些序列引入了不平衡梯度，部分或完全扰乱了信号的相干性，从而降低了信号对偏共振的灵敏度。因此，这些序列的输出仅包括T1、T2和质子密度图。以梯度扰相降低信噪比为代价，这些方法消除了带状伪影，从而大大提高了MRF的鲁棒性。
此外，其他序列变化，通过同时使用多层切片(SMS)或3D成像来提高组织覆盖率，并量化其他组织特性，如T2*、灌注、化学交换和系统属性，如B0和B1场的不均匀性。图2显示了脑部扫描的3D MRF结果示例，具有1mm各向同性图像分辨率。随着MRF扫描从神经成像发展到身体成像，目前已经提出了特殊的序列设计和运动补偿算法来补偿周期性或自发运动(MORF)。
图2.对健康被试进行MRF扫描生成的3D T1、T2和M0图。图片来自于Ma等人(2019)的研究。
扫描加速
由于MRF是基于模式识别的，其中所有预测信号演变的形式都是已知的，因此MRF对测量过程中的误差不像传统的定量方法那么敏感。这一特性为通过抑制空间欠采样误差(混叠)来加速MRF扫描提供了新的机会。与以最大化时域非相干性为目标的序列设计相似，通过模式识别来抑制混叠伪影的关键前提是使伪影与真实信号不相干。
在初始实现中，高扫描速度是通过在每个读取block中使用单次可变密度螺旋轨迹实现的(图1B)。这种螺旋轨迹只采样了正常情况下所需数据的1/48，对应的扫描时间快了48倍。与Cartesian欠采样相比，可变密度螺旋轨迹具有更高的采样效率和产生非相干伪影。螺旋轨迹也在扫描期间从一个时间点旋转到下一个时间点，使混叠伪影在时间上不相干。MRF中时间和空间的不相干性促进了伪影和真实信号的分离，而不会造成模式识别步骤的偏差。因此，虽然获得的图像(图1C)被混叠伪影严重干扰，图1F中某个像素的信号演变被淹没在高度振荡的噪声中，但这些伪影与预期的MRF信号不相干，因此通过图1E中的模式识别步骤对其进行滤波。图1G显示了高质量的组织属性映射估计，重建图像中不存在任何伪影。采用这种高度欠采样率，大大缩短了扫描时间，从15分钟获取1000张全采样图像到仅用12秒就能完成，使多参数扫描在临床上是可行的。这些采集策略使得MRF扫描速度足够快，可以在一次屏气后进行2D身体和心脏扫描，以及在不到6分钟内进行1mm各向同性分辨率的3D全脑扫描。
剔除伪影和提取多种组织属性的能力最终取决于从时域和空域获得的信息量。为了弥补每个图像的低信噪比，通常需要大量的图像，从数百到数千，甚至更多的时间样本，这延长了扫描时间。减少扫描时间的一种方法是在将图像序列输入到模式识别步骤之前，应用先进的重建算法来提高图像序列的质量。为此，任何探索空域和时域冗余度并加强数据一致性的重建算法，如并行成像、压缩感知和低秩子空间，都可以应用。关于MRF重构算法的讨论可以在各种综述论文中找到，例如(McGivney et al., 2020)。MRF重构的一个重要方面是，图像序列(图1C)是整个框架的中间输出。因此，从图1C和图1G的图像质量差异可以发现，在重构步骤中，判断获得无噪声定量图所需的图像质量有多好是不直观的。因此，有研究开始将重点放在评估地图的质量上，而不是通过优化整个框架来评估每个重建图像的质量。
字典生成
在MRF中，字典实际上是一个数据库，它包含了成像序列中影响信号演变的所有参数。所有的信号演变都在计算机上用解析或数值模型来模拟，以预测自旋行为。模拟的输入是采集参数，如翻转角、RF相位、梯度移相、TRs和TEs，感兴趣的组织特性，如T1、T2、弥散、灌注，以及系统特性，如RF层剖面、B0和B1不均匀性。模拟的输出通常是一个二维矩阵，时间维度包含每个TE的信号，属性维度包含所有可能的组织和系统属性的组合。
创建字典的方法有很多种。在初始实现中使用了经典的Bloch方程来模拟MRF-TrueFISP扫描的信号演变，该扫描依赖于T1、T2和偏共振。扩展相位图(EPG)可用于MRF-FISP和其他基于FISP的实现过程中，是一种更有效的从扰相梯度序列模拟回波信号的方法。MR血管指纹图谱(MRvF)构建了一个包含96条随机分布血管的微血管网络，通过梯度回波采样FID和SE (GESFIDE)序列来模拟血管指纹。MRvF信号依赖于三种组织特性：血管半径R、脑血容量(CBV)和氧合饱和度(SO2)。其他组织特性，如T2*、体素内相位分布、流动、弥散等在其他研究中也被纳入字典模拟。在大多数MRF应用中，成像前只需要生成一次字典，可用于多个受试者。
字典的大小取决于信号模型的复杂性，感兴趣属性的数量，以及每个属性的范围和步长。理想情况下，字典应该包含多维属性空间的样本，具有广泛的范围和无限高的分辨率。实际上，字典的分辨率和大小之间是有平衡的，模拟范围和分辨率的实际选择可能取决于解剖结构和目标特性的先验知识。例如，用于神经成像的MRF-TrueFISP字典可能有100到5000ms之间的T1值(2000ms以内每次增加的步长为20ms，2000ms以上每次增加的步长为300ms)、20到3000ms之间的T2值(100ms以内每次增加的步长为5 ms，100ms以上每次增加的步长为10ms)，以及-400到+400Hz之间的偏共振值(±40Hz之间的增量为1Hz，在此之上的增量更大)。随着模型变得更加复杂和输入数量的增加，模拟时间和字典的大小可能成为MRF实现过程中的一个挑战。例如，MRF-FISP字典有18838列，表示所有可能的T1和T2组合。而MRF-TrueFISP字典有一个额外的偏共振维，这将字典的大小增加到563784列。
为了减少字典的大小，人们提出了各种方法来压缩字典的时间或属性维度。采用奇异值分解(SVD)来降低时间维数，通过将字典投影到由前几个奇异向量所跨的子空间上，能够实现80-99%的压缩。计算一个较大矩阵的SVD可能是内存密集型的，在整个字典可能太大而无法存储和处理的情况下，应用一种随机SVD方法来近似字典的奇异向量，而不需要将整个字典存储在内存中。此外，组织属性中元素的数量将随着输入数量的增加呈指数增长，这就更成问题了。有研究提出了两步映射方法。在第一步中，通过将获取的信号与粗略字典进行匹配，得到组织属性(如T1、T2和化学交换)的初始估计，其中每个组织属性的步长较大。第二步是通过多项式插值或梯度下降来细化估计，以确定更准确的结果。深度学习方法很适合解决字典大小的挑战，因为字典中的所有元素都来自模拟数据，因此可以提供无限多的训练数据。经过训练后，该网络可以利用前馈计算产生信号演变，速度快100倍以上。
模式识别
在数据采集和生成字典之后，最后一步是通过模式识别生成多个定量地图。该步骤从字典中选择一个信号向量或信号向量的加权集合，以最符合观察到的信号演变。然后，所有用于在字典中构建这个信号向量的组织或系统属性都可以被同时检索。目前最常用的方法是计算每个像素中获取的信号与字典中所有信号向量的点积。以字典中点积值最大的信号向量作为匹配。该方法的实现很简单，点积结果不受两个信号之间的缩放或常数偏移的影响。这是一种穷举搜索方法，保证了模拟范围内的全局极大值，并且在几个初始的MRF研究中已经证明，对于高度混叠的伪影，这种方法是比较准确和稳健的。
研究者们可能会意识到这种穷举搜索方法的计算时间线性地依赖于字典的大小，在某些情况下，字典可能会非常长。McGivney及其同事(2014)提出的SVD压缩后的低秩子空间点积的计算速度快了3-5倍。Gauley和他的同事提出了一种快速分组匹配方法，首先根据字典中信号的内在相关性将整个字典分成组，筛除所有匹配可能性较差的组。在获得信号高度相关的组中进行点积。有研究报告称，计算时间比直接匹配快了近两个数量级。自2018年以来，人们提出了几种机器学习方法，以加速模式匹配步骤，或绕过字典生成和穷举搜索步骤，直接从获取的图像生成脑地图。在后一种情况下，训练神经网络来学习非线性映射，该映射以测量信号为输入，直接输出组织属性映射。该方法只需要保存网络权值和误差，对存储空间的要求较低。处理时间也大大缩短，因为只需进行一个快速前馈计算。
临床转化的新希望
定量MR是向建立疾病诊断和治疗的影像生物标志物迈出的重要一步。它可能成为一种范式转变，将目前的视觉和定性MR诊断标准转化为定量采集和分析框架。这些组织属性映射将提供与组织底层微观结构和微环境相关的可再现性数据，这使早期疾病检测、更准确的诊断和更好的治疗监测成为可能。总之，MRF在临床应用中的主要优势有高扫描效率和鲁棒性、多维灵敏度和特异性以及高再现性。
首先，MRF技术允许同时进行多参数成像。所有的定量图谱都来自同一次扫描，所以它们具有完美的共配准。此外，基于MRF信号的部分体积分析允许从相同的数据和相同的模式识别步骤中进行组织分割(如灰质、白质、脑脊液)，而无需使用其他后处理工具。图3中显示的是同一被试的MRF扫描生成的3D组织分数图。目前，有研究实现了成人和儿童患者的高分辨率大脑成像，单个切片的扫描总时间为19秒，全脑扫描总时间为6分钟。MRF扫描也广泛应用于1.5T、3T和7T扫描仪。这些图谱可用于合成无限多的加权图像，包括临床MR中常见的T1加权、T2加权和FLAIR图像，并且无需额外扫描。
图3.3D脑组织分数图，包括灰质、白质和脑脊液，由健康被试的MRF扫描生成。图片来自于Ma等人(2019)的研究。
其次，除了提高扫描效率之外，同时编码和量化多种组织属性的概念实际上也是获得多维组织敏感性和特异性必不可少的。事实上，任何磁共振扫描获得的信号都不可避免地受到多种生理和物理特性的影响。这种多维量化现已成为解决复杂组织环境的主要方法。从这个意义上说，多参数分析可以更全面地描述病理过程和治疗反应。
最后，MRF具有良好的重复性和可再现性。例如，Jiang等人(2017a)最初就使用ISMRM/NIST弛豫体模进行了重复性研究。连续34天的体模扫描，方差在5-8%以内。Körzdörfer等人(2019a)在同一制造商的10台扫描仪上对健康被试进行了2D MRF扫描，表1列出了该研究测得的不同脑区的T1和T2值。考虑到实际的扫描条件和组织的复杂性，MRF扫描更稳健，生成的图谱可再现性更高。
表1.测量脑节段组织区隔的T1和T2值。
总的来说，MRF的临床应用试图解决两个问题：多参数图谱是否能灵敏地检测到通常被临床MR协议忽略的组织细微变化，以及这些图谱是否能够提高疾病诊断和治疗管理的特异性。其目的是为选择合适的诊断和治疗方案提供基于图像的指导，以及在治疗早期提供准确的预后信息。多参数图像分析能够表征其他神经系统疾病。Ma等人(2019)证明了MRF图能够区分癫痫性病变和非癫痫性病变。图4为右侧颞顶叶癫痫患者的MR图像，图4a显示出双侧室周结节性异位(PVN)，信号强度均匀。回顾MRF图，T1图显示出右侧枕角结节T1明显增高(图4b)。这种明显的信号异常在常规MRI上是无法察觉的。对患者进行sEEG，以多个脑区为目标，包括图4c所示的结节。MRF显示异常信号的结节与间歇期sEEG信号和典型癫痫发作的发作期相一致。除了异位表现外，在活动性癫痫病灶附近的正常WM中也可见T1值升高(图e，f)，这也是常规MRI图像无法识别的。另一项研究使用MRF识别颞叶内侧癫痫(MTLE)患者与健康对照之间海马区细微的T1和T2变化。将患者与健康对照者对双侧海马进行定量比较，MTLE的诊断率由69.7%提高到了96.9%。
图4.右颞顶叶癫痫患者的MRF结果。图片来自于Ma等人(2019)的研究。
结论
虽然序列设计的灵活性是MRF框架的主要优势，但它也存在需要优化的问题。此外，MRF是一个包含多个步骤的框架，包括采集设计、图像重建、字典生成和模式匹配。因此，定量结果取决于所有步骤的表现。近年来，机器学习和深度学习技术在MRF开发和临床研究中的应用主要有两个方向。第一个方向是利用深度学习来改进MRF技术，例如利用端到端深度学习模型高效构建大尺寸字典或直接预测组织属性。这些方法在解决非线性、非凸性和高维问题方面具有出良好的效果。第二个方向是利用深度学习将MRF与其他临床信息整合，以辅助临床诊断和治疗规划。由于所有的MRF扫描都是前瞻性扫描，而且人类数据(尤其是患者数据)是有限的，这也是目前开发新的MRF技术和临床应用的主要挑战之一。然而，近年来MRF的发展使这种定量成像技术易于临床应用，扫描时间短，操作简单，重现性高。未来，随着更多临床证据的出现，MRF可能会成为促进数据驱动和循证精准医疗的关键一步。
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