肿瘤突变负担和异质性被认为会加剧对许多靶向治疗的耐药性。胞嘧啶脱氨酶APOBEC蛋白与超过70%的人类癌症的突变特征有关。然而，癌细胞如何劫持APOBEC介导的诱变机制以促进肿瘤异质性，从而促进治疗耐药性的机制尚不清楚。我们将SYNCRIP确定为抑制APOBEC驱动的前列腺癌（PCa）诱变的内源性分子制动器。在SYNCRIP缺陷的PCa细胞中，过度激活的APOBEC3B是一种关键的突变体，代表了PCa中一些经常突变的基因（包括FOXA1，EP300）中驱动突变的分子来源。功能筛查确定了 PCa 中雄激素受体 （AR） 靶向治疗耐药性的八个关键驱动因素，这些驱动因素由 APOBEC3B 突变：BRD7、CBX8、EP300、FOXA1、HDAC5、HSF4、STAT3 和 AR。这些结果揭示了释放APOBEC驱动的诱变的细胞内在机制，该机制在PCa中赋予AR靶向治疗耐药性中起重要作用。
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