今天跟大家分享的是11月份发表在Cancer research（IF：8.3）杂志上的一篇文章，是关于乳腺癌进化模型的开发。
Molecular Profiles of Matched Primary and Metastatic Tumor Samples Support a Linear Evolutionary Model of Breast Cancer
原发性和转移性乳腺癌肿瘤样本分子图谱支持的线性进展模型
摘要
肿瘤进化和癌症进展基因组数据的积累需要构建整合的模型。本研究开发了一种能使用静态样本构建疾病进展模型的计算方法。对乳腺癌两种不同的恶性进展轨迹数据的应用揭示了一种线性，分支的进化模型。在这里，我们以渐进模型为基础来研究原发性和转移性乳腺癌之间的关系。将配对数据映射到模型上可以确认分子型的乳腺癌亚型可以在进展过程中转移，并通过腔亚型逐渐定向进化成肿瘤恶性状态。通过对可用静态样本的分析来进行癌症进展建模是有希望的突破。乳腺癌进展路线的进一步完善将促进癌症诊断，预后和靶向治疗。
一．主要结果展示
1. 构建乳腺癌线性模型
基于METABRIC数据并重建了乳腺癌的进展模型：首先使用METABRIC数据乳腺癌亚型作为分类标签并选择了359个与乳腺癌相关的基因来进行监督学习。然后，对所选乳腺癌相关基因的表达量进行了聚类分析。通过使用距离统计和共识聚类，确定了10个不同的聚类。最后，通过使用识别出的簇的质心作为顶点，并根据分析得出的进展趋势将它们连接起来，构建了一个进展模型并将其表示为无向图。图1A-B为样本在由所选基因支持的三维空间中的分布以及所构建模型的示意图。分析确定了一个线性的分支模型，该模型描述了乳腺癌两种不同的恶性轨迹：1、直接转移到basal亚型而几乎没有偏差；2、逐步地通过腔亚型转移到HER2 +亚型。两条轨迹末端（即HER2 +和basal）代表两种最具侵略性的乳腺肿瘤亚型。对于两种管腔A / B亚型，明显的侧支也是显然的。我们的结果证实，分子亚型不是固定的，基因型和表型可以随时间推移而改变，并且癌症的发展遵循有限的常见进展路径而发展。
图1 基于METABRIC数据集表达数据的乳腺癌进展模型分析。
2. 配对的原发性和转移性肿瘤样品的映射
为了验证构建的模型，我们研究了匹配的原发性和转移性肿瘤样本（GSE92977：P/M数据集）在分子亚型和方向进展方面的相互关系。对数据集进行预处理：删除缺失值过多的基因和样本、补缺失值、去掉离群样本。保留210个样本（包含92对配对样本）进行下一步分析。基于PAM50 （3 normal-like, 79 luminalA, 78 luminalB, 33 HER2+ and 17 basal tumors）。据报道，normal-like样本可能来自正常组织高度污染的技术伪像，因此剔除这3个样本分析。图2A桑基图为配对样本的亚型变化。对P/M数据集原发性和转移性肿瘤的进展关系进行定量分析。ComBat去批次效应，使用函数将P/M数据映射到METABIRC模型的359个基因模型中。图2B可视化了两个数据集的样本分布。以正常样本代表癌症进展起点基线，比较每组配对样本的进展距离（图2C）。经过多次测试校正后，总共鉴定出16对疾病进展为阳性（即，原发肿瘤的进展距离明显小于匹配的转移瘤的进展距离）和1对疾病进展为阴性（FDR≤0.1） 。
图2 89对配对的原发和转移（P / M）肿瘤样品的进展分析。
从图2A中，所有的basal转移性肿瘤均源于basal原发性肿瘤，而所有basal转移性肿瘤均源于basal原发性肿瘤，支持METABRIC模型揭示的分叉结构（图1）。尽管62％配对样本具有相同的分子亚型，但亚型的确主要从轻度恶性表型转变为较严重恶性的表型（即管腔A到B或HER2 +亚型），这与METABRIC模型非常吻合。有6对luminalB转移到luminalA和1对HER2 +转移到luminalB，这表明癌症的发展可能是双向的。通过将P / M数据映射到模型揭示的进展距离进行定量分析结果（图2B，C）可以发现负向进展：原发性luminalB到转移luminalA，而一个原发性HER2 +到转移luminalB的疾病进展很小。相反，所有具有显著正向进展的16对：luminalA到luminalB（9对）、luminalA到HER2 +（3对）、luminalB到HER2 +（1对）、HER2 +到HER2 +（2对）或basal到basal（1）。Eg:经历明显疾病进展的两对（图2B：9P / 9M，48P / 48M）。
综上所述，这些分析支持乳腺癌通过腔内亚型向恶性肿瘤发展的单向，线性的进化过程。观察到的总体趋势是原发性到转移性肿瘤的演变，但许多情况可以共存。肿瘤细胞可以逃避原发病变，并在原发肿瘤发展的早期阶段存活。这些病灶的进化时间指数可能会有所不同，尤其是如果转移灶处于休眠状态一段时间，并且原发和继发部位的局部选择性压力会不同地影响相关病变的发展。
该文章是将GSE92977数据通过函数映射到已构建好的乳腺癌进化模型（METABIRC模型）中以查看原发性肿瘤到转移性肿瘤的演变过程。因此，接下来小编展示一下其参考的发表在Nucleic Acids Research上的文献：METABIRC 乳腺癌进展模型构建过程及结果。
大概流程
主要结果
1、乳腺癌进展模型构建
2、模型验证分析
3、乳腺癌进展相关基因突变
参考文献：Computational approach for deriving cancer progression roadmaps from static sample data
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