导语：2020年4月16日，来自中国北京大学的Lei Zhang等在Cell上发表了题为“Single-Cell Analyses Inform Mechanisms of Myeloid-Targeted Therapies in Colon Cancer”的研究文章，该研究通过单细胞测序技术对结直肠癌患者肿瘤组织免疫细胞亚群进行了分析，鉴定出了肿瘤微环境中细胞-细胞相互作用中发挥关键作用的特定TAMs亚群和DCs亚群，并从小鼠肿瘤模型中分析出同人类髓系细胞类似的髓系细胞亚群，验证了anti-CSF1R治疗倾向于清除促炎巨噬细胞而保留了促肿瘤血管生成的巨噬细胞，anti-CD40治疗倾向于激活cDC1亚群从而活化Bhlhe40+ Th1-like细胞和CD8+记忆T细胞。因此，该研究阐明了目前临床试用的髓系靶向免疫疗法的机制。
Lei Zhang, et al., Cell (2020)
通讯作者
Xin Yu
Senior Scientist at Amgen；
1995 – 1999：UT Southwestern medical center at Dallas，Molecular Immunology，Ph.D.
Postdoctoral fellow
1999 – Nov 2006：Rockefeller University，postdoctoral fellow.
2006 Dec-2015 May:Genetech,Researcher.
2015 May-present:Amgen,Scientist.
主要研究：
1，肿瘤免疫药物开发；
2，探究新的肿瘤免疫靶点。
Zemin Zhang
http://cancer-pku.cn/index.php/people/zemin-zhang/
理学博士，美国宾州州立大学，1995，生物化学和分子生物学
理学学士，南开大学，1988，遗传学
1995-1998，美国旧金山加州大学，博士后
1998-2014，美国GENENTECH、ROCHE公司科研部，生物信息首席科学家
2014-现在，北京大学BIOPIC，研究员
主要研究：
1，应用单细胞测序技术研究肿瘤微环境中免疫细胞亚群组成及功能；
2，癌症基因组学的生物信息学分析；
3，单细胞基因组学和癌症基因组学的生信分析工具开发。
Jackson G. Egen
Director, Inflammation and Oncology at Amgen.
1993 – 1997: University of Arizona, BS,Biochemistry
1997 – 2002: University of California, Berkeley, PhD, Immunology
Jun 2002 – May 2004: Intelligent Imaging Innovations(3i),Applications Scientist
2004 July-2010 May: National Institutes of Health, Postdoctoral/staff Scientist
2009 Oct-2014 Dec: Genentech,Scientist
2014 Dec-present: Amgen,Principal Scientist/Director
Zhanlong Shen
https://english.pkuph.cn/html/care/departments/medica/Gastroenterological_Surgery/236.html
北京大学人民医院，主任医师、副教授。
主要研究：
1，Gastric Surgery,
2，Colorectal Surgery,
3，Minimally Invasive Surgery,
4，Basic scientific research in colorectal cancer and gastric cancer.
背景
免疫检查点阻断（ICB）可以破坏肿瘤细胞的免疫逃逸而广泛用于肿瘤免疫治疗，但是其只在特定肿瘤的一小部分人群中有作用，因此，有人提出了其他免疫治疗策略，包括清除免疫微环境中的促肿瘤生成细胞和免疫抑制性细胞，并激活特定的免疫细胞亚群。然而，目前我们对肿瘤微环境的复杂性理解的还不够。
单细胞测序是研究肿瘤微环境中免疫细胞亚群的有力工具，不仅可以分析不同T细胞亚群的异质性，还能够通过转录组结合TCR组分析不同亚群间的动态关系。BHLHE40+Th1样细胞亚群在具有高微卫星不稳定性（high MSI）的结直肠癌（CRC）患者中有富集，而high MSI的CRC患者对ICB反应较好，暗示提高BHLHE40+Th1样细胞亚群有利于ICB治疗。
近期，单细胞测序揭示肿瘤浸润的髓系细胞的复杂性，包括肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和肿瘤相关DC。TAM是一类具有异质性的细胞亚群，具有促肿瘤作用，而用来抑制TAM的anti-CSF1R免疫治疗在临床上疗效甚微。肿瘤相关DC中的cDC可分为cDC1和cDC2两群，cDC1可以向CD8+ T细胞交叉递呈抗原，因此对于抗肿瘤免疫很重要；cDC2的功能尚未知。而目前临床尝试通过激活DC功能促进抗肿瘤免疫，如anti-CD40，但是单独作用也效果甚微。因此，全面理解肿瘤浸润髓系细胞的复杂性及这些治疗对其中各细胞亚群的影响很重要。
关键科学问题
髓系细胞靶向治疗对于肿瘤浸润的髓系细胞亚群异质性相互作用关系有怎样的影响？
结果
Fig 1：Smart-seq2和10x Genomics的单细胞测序方法对人CRC组织内细胞亚型的鉴定。
Fig 2：通过单细胞测序方法对人CRC浸润髓系细胞亚群的特征描述。
Fig 3：人CRC中TAMs的双重功能及细胞-细胞相互作用。
Fig 4：anti-CSF1R治疗选择性清除肿瘤中的特定TAM亚群。
Fig 5：Anti-CD40激动剂治疗促进肿瘤中cDC1的增殖和激活。
Fig 6：Anti-CD40激动剂治疗促进肿瘤中CD8+记忆T细胞的增殖。
Fig 7：Anti-CD40激动剂治疗促进肿瘤中Bhlhe40+ Th1细胞的扩增。
讨论
1，不同组织或肿瘤来源的巨噬细胞具有不同的功能特点，靶向TAM的免疫疗法需要更加具有亚群特异性，如SPP1+ TAMs；
2，Anti-CD40激动剂免疫疗法对细胞相关作用的影响需要进一步细胞靶向清除来验证。
总结
Lei Zhang, et al., Cell (2020)
该研究通过结合人CRC的单细胞测序数据分析和小鼠肿瘤的单细胞测序数据分析验证，揭示了髓系细胞靶向治疗anti-CSF1R和Anti-CD40激动剂对肿瘤浸润的免疫细胞亚群在细胞组成，细胞功能，细胞-细胞相互作用等方面的影响。
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