2022年4月8日，美国癌症研究协会（AACR）年会上首次公布第二代RET抑制剂APS03118临床前关键研究结果，该研究结果显示APS03118是一种高选择性第二代RET抑制剂，体内外试验显示对多种RET基因变异抑制作用强，可用于对第一代选择性RET抑制剂产生耐药的患者。
图片来源：AACR官网
APS03118主要针对RET基因改变导致的非小细胞肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、结直肠癌及其他晚期实体瘤患者。RET基因的发病机制主要是基因突变和基因融合，可以导致RET信号通路过度激活，从而参与不同肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭，进而影响肿瘤的发生和进展。由于RET致癌基因存在于多种癌症中，它已成为“不限癌种”疗法的重要信号通路之一。携带RET基因变异的肿瘤主要依靠这一蛋白激酶的异常激活促进它们的增殖和生长，因此，这些肿瘤对RET抑制剂非常敏感。尽管RET基因与人类多种肿瘤的发生密切相关，但以RET基因作为靶点的药物，目前只有selpercatinib和pralsetinib获批上市，对RET阳性患者具有良好治疗效果，但随后还是不可避免会发生耐药和疾病进展。此次，APS03118在AACR会议上公布的关键研究结果显示[1]，第一代选择性RET抑制剂主要的耐药机制除溶剂前沿突变(SFMs)RET G810R/S/C外，还包括屋顶突变RET L730I/M，守门员突变RET V804M/L/E和铰链突变RET Y806H。第二代RET抑制剂APS03118能够对导致第一代RET抑制剂耐药的溶剂前沿突变和一系列其他突变具有更强的抑制效果。关键数据具体如下：APS03118是高选择性的第二代RET抑制剂。在Eurofins ScanMax测试中，APS03118在100纳摩尔化合物浓度下测试468个激酶，对RET具有高度选择性。而在Eurofins Safety47测试中，在10微摩尔化合物浓度下几乎无脱靶安全风险。
APS03118 在体外检测中对RET基因改变具有强效抑制活性。在酶和细胞检测中，与selpercatinib和pralsetinib相比，APS03118对野生型(WT)和一系列RET突变和融合有效，特别是对导致RET抑制剂耐药的溶剂前沿突变(SFMs)RET G810R/S/C，屋顶突变RET L730I/M，守门员突变RET V804M/L/E和铰链突变RET Y806H。
APS03118在小鼠异种移植瘤模型中具有强效抑瘤活性。APS03118在KIF5B-RET PDX、KIF5B-RET V804M CDX和KIF5B-RET G810R CDX等小鼠异种移植瘤肿瘤模型中有强效抑瘤活性。在CCDC6-RET脑原位移植瘤PDX模型中，APS03118治疗组肿瘤完全消退，小鼠存活率为100%。
RET基因与人类多种肿瘤的发生密切相关，其中，肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型，临床中RET基因改变的非小细胞癌患者并不少见，此外，肺癌患者脑转移发生率高，其中RET融合阳性与较高的脑转移风险密切相关，24个月累计发生率大于60%[2]。APS03118可为RET基因改变导致的非小细胞肺癌、甲状腺癌等癌症提供更优治疗方案。
参考资料
[1] Alexander Drilon , Jun Zhong , Ying Lu , Yongbo Liu , Hao Wang , Minchun Chen , Xiaohu Chen , John Zhu , Shun Lu , and Vivek Subbiah. Proceedings of the 113th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2021 April 8-13; New Orleans LA. Philadelphia (PA): AACR; 2022. Abstract nr {5363}.
[2] Jiyun Lee, Bo Mi Ku , Joon Ho Shim, Yoon La Choi, Jong-Mu Sun, Se-Hoon Lee,and Jin Seok Ahn, Keunchil Park, and Myung-Ju Ahn， Characteristics and outcomes of RET-rearranged Korean non-small cell lung cancer patients in real-world practice, Japanese Journal of Clinical Oncology,2020,50(5)594–601.
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