LEF1:淋巴增强因子1,在AML(急性髓细胞白血病)患者中,骨髓单核细胞中LEF1基因m RNA的表达量明显高于正常人,而且LEF1基因m RNA高表达在中危染色体核型AML患者中是一种预后良好的指标。
结果:
1.CARE识别全基因组中靶向治疗功效的稳健的特征
Figure1.的A中,横坐标表示EGFR(表皮生长因子)和LEF1(淋巴增强因子1)的表达量(低:表达量低于25%,中:25%-75%。高:高于75%),纵坐标表示BRAF抑制剂PLX4720的抑制效应。从左边的图可以看到,与其他基因突变相比,抑制剂PLX4720的抑制效应随着EGFR的表达增高而降低。而在右图中,随着LEF1的表达量增高,抑制剂PLX4720的抑制效应增强。说明BRAF V600E突变对PLX4720的作用取决于BGFR或者LEF1的表达。
CARE检查基因P的表达或突变状态如何与药物靶基因状态T相互作用以影响多变量线性模型中的药物抑制效力。
基因P(如EGFR或者LEF1)与药物靶基因T(如BRAF V600E)相互作用影响抑制剂效应。
相互作用项:P和T之间的产物
阴性相互作用系数:”c“表示基因P的激活与药物靶标和药物抑制效力之间的相关性降低相关,因此与药物抗性相关(如EGFR)
阳性相互作用系数:“c”表示P的激活与药物靶标状态和抑制效果之间的相关性增加相关,因此与药物敏感性相关(如LEF1)。
Figure1.图B中,当斜率大于0,表明基因P的激活增加抑制剂的抑制效应,与药物敏感性相关;当斜率小于0,表明基因P的激活降低抑制剂的抑制效应,与药物抗性相关。
公式的意思表示:抑制剂的抑制效应等于靶基因T的作用+基因P的作用+靶基因T和基因P之间的相互作用对抑制剂所起作用的总和。
在Figure1,C图中,当药物靶T是具有活性的时,P基因在药效上的整体效应被计算为假定的效果,为了评估假定效果的统计学显著性,CARE利用普通的最小二次乘方的方法计算出一个t值(系数/SE)
ERBB2编码的蛋白属于表皮生长因子受体家族,该家族包括HER1(erbB1,EGFR)、HER2(erbB2,NEU)、HER3(erbB3)及HER4(erbB4),也属于受体酪氨酸激酶家族。ERBB2没有与配体结合的结构域,但可以与家族成员形成异源二聚体来结合配体如表皮生长因子(EGF),从而通过磷酸化激活下游蛋白如MAPK和PI3K。ERBB2的过表达在多种肿瘤中被发现,常见的为乳腺癌和卵巢癌。
AXL是编码受体络氨酸激酶的基因之一。
在Figure1,D图:CARE临床反应预测框架。对于每种靶向治疗,CARE将首先使用复合筛选数据计算每个基因一个分数值的全基因组矢量。为了预测药物反应,CARE在基因组范围中计算肿瘤基因表达谱和CARE评分之间的Pearson相关性,标记为应答者的正相关患者和标记为无应答者的负相关患者。根据这种相关性可以得到一个肿瘤是否将要与药物反应的估计值,并且可以避免单个基因引起的噪声。
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