1984年，美国卫生和公共服务部部长玛格丽特·赫克勒大胆预测艾滋病疫苗将“在两年内着手进行测试”。而现在，已经是艾滋病存在的第35个年头，我们还没有可用疫苗。
这是否意味着我们一直以来束手无策？虽然看起来似乎是这样，但看似无休止的一系列公众失败，事实是我们在20世纪80年代和90年代只有很少的工具来解开病毒的遗传秘密。
今天，随着越来越多的这些工具 - 从先进的3D电子显微镜到下一代基因编辑 - 我们是否更接近于找到难以捉摸的艾滋病治疗方法？
早期研究的挑战与局限
事实是，即使在1984年，研究人员也很清楚他们在开发有效疫苗时面临的挑战。在技术评估办公室提交的一份国会报告中，调查人员指出：
“既没有用于艾滋病的活病毒疫苗，也没有包含艾滋病病毒遗传物质的完整灭活制剂，目前都有很大希望”，同时补充说“如果基因突变（艾滋病病毒）已经足够重要......那么就很难开发出来一种有效的疫苗。“
加剧困境的是，当时开发疫苗所需的许多技术在很大程度上都是实验性的，尤其是现代疫苗研究中使用的重组DNA技术。
但即使有这些早期失败，研究人员也对传统疫苗设计的局限性有了很多了解，即：
那种所谓的“全杀死”疫苗（其中艾滋病毒通过抗生素，化学物质，热量或辐射进行物理破坏）不会刺激相关的免疫反应。
简单地激活身体的天然免疫力是不够的，因为HIV会杀死协调免疫反应的细胞（CD4 T细胞），使身体无法进行有效的防御。
高变异率为艾滋病病毒提供了巨大的遗传多样性，使得创造一种能够中和所有艾滋病病毒株的疫苗 - 即使不是不可能也是难以置信的。
治疗性疫苗的兴起
近几十年来，许多研究都集中在治疗性疫苗的开发上。简而言之，如果候选疫苗不能完全预防感染，它可能会减缓甚至阻止已经感染的疾病进展。对于被认为有效的治疗性疫苗，当局建议它必须至少停止接种疫苗中50％的感染。
近年来，我们已经接近这一目标，仅比2009年的RV144试验更接近。这项泰国研究结合了两种不同的候选疫苗（两者均表现不佳），表明感染减少了31％疫苗组参与者与安慰剂组参与者之间的差异。
RV505很快就接着进行了试验，该试验旨在通过将“引发”疫苗与残留腺病毒（与感冒相关的常见病毒类型）中的“加强”疫苗相结合来扩展这些结果。但相反，该试验在2013年4月提前终止，据报道，与非疫苗参与者相比，更多的疫苗参与者被感染。
在此之后，研究界的许多人对RV505留下的空白表示担忧，这表明它可以很好地遏制疫苗计划数十年。
HIV疫苗研究的未来是什么？
尽管RV505失败，但许多较小的试验仍在继续研究各种引物/加强策略。第一个是RV305，已经从泰国早期的RV144试验中招募了167名HIV阴性参与者。该研究的目的是确定额外的加强接种是否会增加超过31％的保护。
第二项研究称为RV306，将研究与原始RV144疫苗联合使用时不同类型加强疫苗的功效。
与此同时，最近的许多研究都集中在所谓的“踢杀”策略上。该组合方法旨在使用专门的药物试剂从其隐藏的细胞库中引发HIV，而第二种药剂（或多种药剂）有效地杀死自由流通的病毒。
在清除病毒储库方面取得了一些成功，包括使用HDAC抑制剂（一种分类为抗精神病药物的药物）。虽然我们有很多东西可以了解这些隐藏的水库可能有多广泛，但这种方法似乎很有希望。
同样，科学家在开发能够刺激身体自然免疫防御的免疫制剂方面取得了进展。该策略的核心是所谓的广泛中和抗体（bNabs） - 能够根除广泛的HIV亚型的特异性蛋白质（与能够杀死一种菌株的非广泛中和抗体相反）。
通过研究精英HIV控制者（对HIV具有先天性抗性的个体），科学家已经能够识别并刺激许多有希望的bNAb。然而，核心问题仍然存在：科学家能否在不伤害受感染者的情况下刺激对艾滋病病毒的大量反应？到目前为止，如果适度的话，进展一直很有希望。
总的来说，这些试验被认为是重要的，因为它们建立在先前疫苗失败的经验基础之上，即：
失败并不总是意味着失败。 AIDVAX疫苗在2003年的两次人体试验中失败，成功地重新用作RV144研究的“加强”疫苗。
50％不是我们无法企及的。事实上，泰国的研究表明，疫苗的有效率在第一年更高，达到60％，随着时间的推移逐渐减少。这表明额外的接种或加强策略可能提供更好和更持久的保护。
我们需要找到“限制竞争”的方法。最近的研究表明，竞争抗体可能是RV505失败的核心。遗传建模表明疫苗不仅如预期一样刺激免疫球蛋白G（IgG）抗体的产生，而且还促使免疫球蛋白A（IgA）抗体的增加，这抑制了保护作用。找到它们意味着克服这种竞争效应可能是未来的最大挑战。
我们很可能找不到一种疫苗。大多数专家认为，可能需要采用联合方法来实现HIV根除或提供治疗性“治愈”。通过结合传统疫苗和免疫学方法，许多人认为我们可以通过其感染能力和隐藏自身检测的能力来控制HIV。
疫苗研究值得花费数十亿吗？
在艾滋病资金正在萎缩或重定向的时候，一些人开始质疑增量方法 - 通过反复试验缓慢收集证据 - 是否已经花费了80亿美元用于疫苗研究。有些人认为这是对人力和财力资源的浪费，而像罗伯特·加洛这样的人则认为目前的疫苗模型不够强大，无法保证采用增量方法。
另一方面，随着我们开始更多地了解细胞介导的免疫和广泛中和抗体的刺激，其他人认为这些知识可以很容易地应用于HIV研究的其他方面。
在2013年接受“卫报”采访时，Françoise Barre-Sinoussi被誉为艾滋病病毒的共同发现者，他表示相信在未来30年内可能会出现功能性治疗。
无论预测是提高预期还是抑制希望，显然前进是唯一真正的选择。唯一真正的失败是我们什么都不学到。
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