基于巨噬细胞的免疫治疗策略

肿瘤微环境为癌症的发生和发展提供了重要的生态基础。进入肿瘤微环境中的免疫细胞，很多会被肿瘤细胞“策反”，不但不会继续攻击肿瘤细胞的任务，而且会帮助肿瘤生长。肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 就是其中的一员。

本来，巨噬细胞具有杀死肿瘤细胞、介导细胞毒性和吞噬作用、引发血管损伤和肿瘤坏死以及激活先天或适应性淋巴细胞介导的肿瘤抵抗机制的潜力。然而，在肿瘤微环境中，巨噬细胞却通过各种机制促进癌症进展和转移，包括促进癌细胞存活和增殖、血管生成以及抑制先天性和适应性免疫反应。

科学家从中看到了巨噬细胞的可塑性，既然肿瘤微环境能“策反”它，那么我们也能想办法把它重新拉回正道。

近期，意大利4位肿瘤专家在《自然评论·药物发现》上发表文章，盘点了基于巨噬细胞的治疗策略。

一、重塑肿瘤相关巨噬细胞

01：补体系统

补体系统是一类天然存在于机体的体液和细胞中的蛋白质，可以介导和参与体内免疫和炎症反应，对机体的免疫起调节作用。

目前，补体已被证明是人类癌症中促进肿瘤炎症的重要组成部分，补体系统中的C3a、C5a等成分，都被证实与肿瘤相关巨噬细胞一起招募骨髓来源的抑制性细胞（MDSC）到肿瘤中，从而促进免疫抑制，导致细胞毒性T细胞的耗竭。

临床前研究显示，补体联合阻断可与PD-1/PD-L1抑制剂协同作用。在肺癌模型中，C5a和PD-1阻断的组合显著降低了肿瘤的生长和转移，并延长了生存期。这种效应与肿瘤内CD8阳性T细胞增加、MDSC降低有关，表明抗肿瘤免疫反应的恢复。同样，与单独的抗PD1或C3aR治疗相比，C3aR拮抗剂与抗PD-1治疗的组合显著降低了原发性肿瘤的生长和发病率，表明补体抑制增加了免疫治疗的临床获益。

02：炎症小体和白介素-1

炎症小体是多种蛋白质组成的复合体，参与针对多种病原体的宿主防御，是天然免疫系统的重要组成部分。

白介素-1通过复杂的机制促进癌症相关的免疫抑制，包括驱动紧急造血和MDSC的产生和募集，以及促进肿瘤相关巨噬细胞免疫抑制，进而促进癌变和转移。

临床前研究发现，靶向白介素-1可以阻断这种促癌作用。例如，通过卡那单抗或炎症小体可以限制MDSC介导的T细胞抑制和肿瘤进展。其抗肿瘤潜力通过与抗PD-1治疗的组合有望进一步放大，但还需要更多试验进行验证。

03：mRNA和微小RNA

配制成可注射纳米载体的mRNA已被用于将肿瘤相关巨噬细胞基因，重编程为抗肿瘤效应物。在不同的小鼠癌症模型中的试验显示，此种mRNA可逆转免疫抑制性肿瘤微环境，并重新编程肿瘤相关巨噬细胞，实现肿瘤消退。

微小RNA是小的非编码RNA分子，已成为巨噬细胞分化和极化的关键调节剂。实验性肿瘤模型测试显示，微小RNA可以特异性地被递送至肿瘤相关巨噬细胞，并成功地将它们重新编程为抗肿瘤效应物。经过治疗的小鼠明显降低了肿瘤负荷。

二、巨噬细胞激活剂

01：利用信号分子激活巨噬细胞

CD40、Toll样受体和干扰素基因刺激物是三类不同的信号分子，都可以激活巨噬细胞，使其回归战斗状态。

临床前研究发现，靶向CD40通过将免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞转化为细胞毒性效应物，最终重启免疫监视、减少肿瘤生长。

几种具有免疫刺激活性的Toll样受体激动剂在不同肿瘤模型中对肿瘤相关巨噬细胞进行重编程，增加了对肿瘤细胞的细胞毒性，并刺激细胞因子的产生。几项涉及将激动剂用于癌症患者的临床I-III期试验正在进行中，有的是作为单一疗法，最常见的是与靶向疗法或免疫疗法联合使用。

干扰素基因刺激物在抗肿瘤免疫反应中也具有关键作用，STING激动剂成功地在几种临床前肿瘤模型中完全引发了抗肿瘤免疫，并与放化疗和免疫治疗协同作用。

02：骨髓检查点和调节剂

与T细胞相似，巨噬细胞的功能也受到许多检查点的调控，包括骨髓检查点、清道夫受体等。这些通路在生理上用于保护宿主组织免受不必要的攻击，导致免疫抑制，最终可能被肿瘤细胞劫持，用以逃避免疫系统的识别并增殖。

以CD47为例。CD47在正常细胞上表达“不要吃我”信号，指示单核吞噬细胞和表达SIRPα的中性粒细胞，避免宿主细胞被移除。肿瘤细胞在许多癌症类型中过度表达CD47，伪装成健康细胞并避免吞噬作用。CD47靶向方法包括抗CD47、IBI18和抗SIRPα（图b）。

新出现的证据表明，组合是免疫策略成功的关键。CD47靶向方法可能与T细胞检查点抑制剂组合产生协同效应，首先改善吞噬作用和抗原呈递，其次释放活化T细胞的反应。

其它的如CD169、CD24、CD163等也都可以作为目标靶点，以逆转巨噬细胞交叉呈递、清除抗原的能力，并激活外周T细胞。

三、靶向 TAM 代谢

进入肿瘤微环境后，为了适应缺氧、营养不足的环境，肿瘤相关巨噬细胞对氨基酸、脂质等的代谢发生改变，因此，靶向肿瘤相关巨噬细胞代谢为抗肿瘤提供了可能性。比如，小分子阻断谷氨酰胺代谢，通过调节抑制性骨髓细胞减少肿瘤生长；在临床前模型中，使用二甲双胍重新调节肿瘤微环境，降低肿瘤相关巨噬细胞的密度并增加其吞噬功能……

四、基于巨噬细胞的细胞免疫治疗

肿瘤相关巨噬细胞池通过循环单核细胞的募集不断补充，说明单核吞噬细胞在不断地进入肿瘤，基于巨噬细胞的细胞疗法可能克服CAR-T细胞难以进入实体瘤的困境：既可以用单核细胞充当特洛伊木马，将细胞因子或纳米颗粒输送到肿瘤微环境中，也可以用CAR武装单核吞噬细胞。

目前，多项临床试验正在验证CAR-巨噬细胞的能力。初步结果表明，CAR-巨噬细胞能维持抗肿瘤的M1表型，不受免疫抑制性微环境的影响，有效杀伤肿瘤细胞，并减少转移和原发性肿瘤的生长。

参考文献：

Mantovani A, Allavena P, Marchesi F, et al. Macrophages as tools and targets in cancer therapy[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2022: 1-22.