2月17日，复旦大学生命科学学院徐书华课题组在期刊《Cell Systems》上发表了题为“Haplotype-resolvedde novoassembly of a Tujia genome suggests the necessity for high-quality population-specific genome references”的研究论文。该研究应用多种技术获得了高质量的土家族基因组（TJ1）并与不同人类基因组进行对比，系统评估了TJ1在遗传变异鉴定中的性能，进一步证明了族群特异性参考基因组在群体遗传分析中具有很大的价值，对医学研究和临床实践具有重要影响。
由于世界各地的人类基因组具有巨大的遗传多态性，单一的参考基因组无法满足遗传多样性研究的要求，因此人类泛基因组参考联盟计划对来自不同人群的数百个基因组进行测序，旨在扩大对基因组多样性的认识，并进一步对使用族群特异性参考基因组可以提供更多人群遗传学资料和临床实践的争议进行讨论。
该研究对汉族亲缘关系最为密切的少数民族，土家族的基因组进行组装，研究人员测序了一个男性土家族样本（TJ1），并整合了多种技术对该基因组进行组装，组装的两个单倍体基因组（TJ1.p0和TJ1.p1）中均包含24个染色体，基因组大小约2.87 Gb，与人类参考基因组GRCh38相比，总覆盖度约98.5%。在遗传变异检测方面，TJ1参考基因基因组提高了土家族样本短序列的映射率，且与GRCh38相比作图率提高了1.5% ~ 2%。TJ1作为族群特异性参考基因组减少了变异检测中的假阳性和假阴性，并且大大提高了变异和基因型鉴定的灵敏度和准确率，特别是在SV的鉴定中。最重要的是，该研究提出了族群特异性参考基因组的“最佳实践”分析流程，基于族群特异性参考基因组构建泛基因组图是其中重要一环，最终支撑遗传变异检测及深度分析和应用。另外，族群特异性参考基因组也可以进一步提高染色体水平的相位精度。
TJ1的基因组组装及遗传背景（图片引自文献[1]）
在群体遗传学分析方面，SNP分析、主成分分析、祖先信息标记（AlMs）和有效群体大小等一系列分析说明，TJ1参考基因组相对于GRCh38具有更高的精度和更大的核苷酸差异，而且采用族群特异性参考基因组可以更好地捕捉精细的遗传差异，并能更好地揭示群体结构，为基因近缘群体的区分提供更有鉴别性和更有效的方法。进一步研究发现，TJ1作为族群特异性参考基因组在探索人类族群历史和揭示族群变动事件方面存在优势。此外，该研究还发现相比于GRCh38，CDL16、LCT 和UBXN8等基因在土家族基因组中受到了自然选择。在医学应用方面，TJ1对稀有变异的检测灵敏度显著提高，这表明目标样本和参考基因组之间的遗传相似性越大，变异检测的数量和灵敏度就越高，从而避免误诊。
族群特异性参考基因组揭示了精细的族群遗传特性（图片引自文献[1]）
该研究结果强调了族群特异性参考基因组在遗传分析方面的优势，并表明基因和医学研究可以从中受益，为解释族群间表型变异提供新的遗传基础。高质量的单倍型解析基因组的组装也将为群体遗传研究和个人精准医疗提供新的见解。
参考文献
1. Lou Haiyi, Gao Yang, Xie Bo et al. Haplotype-resolved de novo assembly of a Tujia genome suggests the necessity for high-quality population-specific genome references[J]. Cell Syst, 2022.
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