1. 靶向药总体情况

中国整个行业还是仿制药为主，创新药很少，且几种销售于国内。从靶向药和免疫肿瘤药物的靶点上看，国产创新药基本是基于少数已经成药的靶点、非常拥挤，目前还没有中国原创的靶点。

2. 肺癌

肺癌是全球发病率和死亡率第一的恶性肿瘤，在一些国家甚至还有进一步上升的趋势。根据世界卫生组织2018年癌症统计，全球约有有210万的新增患者，每年180万人死亡，在全部癌症死亡人数中占比高达18.4%。中国是肺癌高发区，根据中国癌症登记中心数据，2018年新增约88.6万患者；在中国无论是男性还是女性，肺癌死亡率都居首位， 2018年中国有>60万人死于肺癌。

根据肺癌生物学特性和病理，肺癌分为两个主要的亚型，小细胞肺癌和非小细胞肺癌，后者占85%，包括肺腺癌、肺鳞癌、大细胞肺癌。晚期患者很多，在治疗时患者和家属更希望采用副作用小的靶向治疗和免疫治疗。治疗非小细胞肺癌靶向药比较多，主要是EGFR和ALK的迭代的抑制剂，前者如一代的埃克替尼（凯美纳）和厄洛替尼（特罗凯），三代的阿美替尼（阿美乐）和奥希替尼（泰瑞沙），后者也有多款如克唑替尼（赛可瑞）和劳拉替尼（Lorbrena）；也有靶向ROS1、MET、RET、BRAF、HER2、NTRK、VEGFR等药物。在免疫治疗方面，有免疫检查点抑制剂，单抗Opdivo（nivolumab）、Keytruda（pembrolizumab）和Imfinzi（Durvalumab）。小细胞肺癌对化疗结合手术与放疗的初始治疗非常有效，但大多数患者会发生耐药复发而接受进一步全身治疗，中位生存期仅为 4-5 个月，几乎无药可用。

3. 肝癌

肝癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，死亡率仅次于肺癌。根据世界卫生组织2018年癌症统计，全球约有84.1万肝癌新增病例和78.1万肝癌死亡病例；肝癌死亡率高达8.2%，仅次于肺癌。中国每年有约37.9万肝癌新增病例、是第四高发癌症，其中超过80%病人死亡，中国2018年肝癌死亡人数39.8万、在中国仅次于肺癌和胃癌，全球肝癌死亡人数居首位、占全球超过50%。

肝癌中的75%～85%是肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC），与乙肝病毒（hepatic B virus, HBV）的感染造成的肝纤维化和硬化密切相关。肝癌由于早期诊断困难，患者确诊时已是晚期或者转移，病情发展迅速、死亡率高，肝癌转移病人的5年生存率只有3-11%。常规治疗的主要手段是手术切除、肝移植和局部消融，后者如化疗和放疗，疗效不理想、且容易耐药和复发。相比之下，系统疗法，包括靶向治疗和新兴的免疫治疗，毒性低，耐受好，往往有更好的疗效。靶向治疗药物有限，目前有多激酶抑制剂NexAVAR（sorafenib）和Stivarga（regorafenib），VEGFR抑制剂Cyramza （Ramucirumab）和Cabometyx（cabozantinib）。免疫治疗通过解除肿瘤微环境对免疫细胞的抑制作用并激活机体免疫功能，实现控制和杀伤肿瘤细胞，目前获批的有免疫检查点抑制剂单抗Opdivo（nivolumab）、Keytruda（pembrolizumab）和Tecentriq （atezolizumab）。

4. 胃癌

根据世界卫生组织2018年癌症统计估计，2018年全球有100万例新发胃癌、排名第五，同时超过78万将会因胃癌而死亡、死亡率全球排名第三，主要是65岁以上人群。胃癌是东亚地区的特色癌症，发病率可达32.1/10万人，死亡率则为13.2/10万人，其中日本和韩国的发病率高居世界榜首。在中国，胃癌是第二大高发癌症，2018年新增48.3万人,其中80%的胃癌患者在发现时已属于晚期或局部晚期，治疗后仍有超过一半的患者复发或转移，而发生转移的胃癌患者5年生存率不足10%。

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）感染是胃癌最主要的危险因素，近90%的非贲门位置的胃癌与之相关。胃癌发病也与遗传、饮食习惯、生活习惯有关。胃癌可源自胃粘膜（腺癌）、胃壁结缔组织（胃肠间质瘤），神经内分泌组织（类癌）或淋巴组织（淋巴瘤）。胃癌治疗的总体以外科为主，手术切除是最佳的根治方式，但是除了早期胃癌外，多数患者仍然需要综合治疗。胃癌的常规化疗药物被普遍接受，但靶向药物比较缺乏，目前有VEGFR抑制剂雷莫卢单抗，HER2抑制剂曲妥珠单抗(赫赛汀)，在中国还有多激酶抑制剂阿帕替尼，但它们对胃癌患者总生存期的改善均不尽如人意。免疫检查点抑制剂单抗药物，美国有治疗PD-L1阳性胃癌病人Keytruda（pembrolizumab），最近中国批准Opdivo（nivolumab）治疗晚期胃癌病人。

5. 结直肠癌

根据世界卫生组织2018年癌症统计，2018年全球有180万例新发的结直肠癌病例，同时有超过88万人死于该病，在癌症的发病和死亡中均占到约1/10、排名第四。预计结直肠癌的发病率逐渐上升。最近十年来，中国结直肠癌的发病率和死亡率均有所上升，2018年新增约48万病人，是第三大高发癌症。

结直肠癌发病与遗传饮食和生活习惯等因素有关，40-50岁以上明显升高。最常见的是结直肠腺癌，占90-95%，其它包括鳞癌、小细胞癌、未分化癌等，特别是IV期病人的5年生存率不到10%。结直肠癌病人的治疗手段有手术、化疗、放疗、靶向治疗和综合治疗，其中只有早期手术是治愈手段。靶向治疗药物有很多，例如VEGFR抑制剂贝伐单抗（Avastin），EGFR抑制剂西妥昔单抗（爱必妥）和panitumumab（Vectibix），多激酶抑制剂regorafenib (Stivarga)等。免疫检查点抑制剂单抗药物，正在成为结直肠癌的主流药物，目前批准上市的主要有CTLA-4抑制剂伊匹单抗（Yervoy）、PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）和纳武利尤单抗（nivolumab），PD-L1抑制剂阿特朱单抗（atezolizumab）、阿维利尤单抗（avelumab）和度伐利尤单抗（durvalumab）。即使有dMMR/MSI-H为单一基因标志物的结直肠癌病人 （优势人群）， 免疫治疗的有效率也仅40%左右；在如何进一步找出获益人群的探索中，例如“冷肿瘤”（cold tumor）变为对免疫治疗有效的“热肿瘤”（Hot tumor），目前诸多联合治疗的临床试验基本都以失败而告终。

6. 血液肿瘤

血液肿瘤是危害人类健康的重大疾病。在美国，血液肿瘤发病率远高于中国，包括恶性淋巴血液 肿瘤，白血病和恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤和MDS，2015年有24万病人。中国的血液肿瘤发病率呈上升状态，在2015年约有38万病人，发病率已经排名中国前五。在中国，2018年仅仅淋巴瘤和骨髓瘤就有约5.2人死死亡。

血液肿瘤或血癌，也是由异常细胞增殖引起的，多数情况下起源是骨髓中的造血干细胞或母细胞异常或偏向增殖，现在有 40 多种白血病、50 多种淋巴瘤以及多种骨髓瘤。根据肿瘤进展及受影响的白细胞种类，主要的白血病有 4 种，急性淋巴细胞白血病 (Acute lymphocytic leukemia，ALL)，急性髓细胞白血病 (Acute myeloid leukemia，AML)，慢性淋巴细胞白血病 (Chronic Lymphoxytic leukemia，CLL) 以及慢性髓细胞白血病 (Chronic myeloid leukemia，CML)。淋巴瘤中最常见的两种是非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。骨髓瘤通常是因为骨髓中大量产生异常的浆细胞而影响免疫系统的正常功能导致的。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）仍是治愈血液肿瘤的有效和唯一手段。血癌的传统治疗方法是化疗以及放疗。基于靶点的精准治疗策略促进了血液性肿瘤的精准诊疗体系的发展，包括分子靶向治疗、免疫治疗、单倍体造血干细胞移植（HSCT）的研发。AML治疗药物有第一代FLT3抑制剂索拉菲尼和第二代Quizartinib，FLT3、C-kit等多重激酶抑制剂米哚妥林，针对IDH的抑制剂如AG-221等。CLL治疗有BTK激酶抑制剂依鲁替尼（Ibrutinib）和PI3Kδ抑制剂idelalisib，以及BCL-2抑制剂Venetoclax。砷剂联合维甲酸已成为APL标准一线治疗，根治率达90%以上。在Ph+急性淋巴细胞白血病（ALL）BCR-ABL阳性病人中，有靶向T315I突变的三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。更新升级的免疫治疗策略，包括细胞治疗、单克隆抗体、免疫检查点疗法等成为血液恶性肿瘤的重要治疗手段。此外，2020年5月14日，首个ADC药物 ，武田中国的靶向CD30的安适利®（注射用维布妥昔单抗）正式批准进入中国，适应症为成人CD30阳性的复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）和复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的治疗。全球在研药物很多，仅2018年中国正在进行的临床试验药物，淋巴瘤有41个， 白血病有3个，骨髓瘤有2个。

7. 乳腺癌

中国乳腺癌的年发病人数为392万，城市人口占2/3。在我国所有恶性肿瘤当中，乳腺癌发病率排第5位，在女性中排第1位，占所有女性恶性肿瘤的17%。

目前常将基因芯片技术的分子亚型和免疫组织化学结合起来，临床上通常应用ER、PR、HER-2 及Ki-67可将乳腺癌划分为4类分子亚型。 由于不同分子亚型乳腺癌的临床治疗反应和生存截然不同，研究乳腺癌分子标志及分子分型对于指导临床治疗与判断预后有重要意义。比如临床上比较棘手处理的“三阴乳腺癌”（指ER、PR及HER-2均阴性；Triple-negative breast cancer）的乳腺癌，相当于分子分型的Basal-like型分子表达（特征为基底上皮分子标志物高表达（CK5/6或17，EGFR）以及ER或ER相关基因及HER-2或HER-2相关基因低表达），约占全部乳腺癌的10%～15%，临床上往往作为一种预后差的乳腺癌类型代表。三阴乳腺癌多见于绝经前年轻患者，内脏转移、脑转移几率较高，病理组织学分级较差，多为3级，细胞增殖比例较高，且多伴p53突变，p53、EGFR表达多为阳性，基底细胞标志物CK5/6、CK17也多为阳性。

BRCA1和BRCA2基因是抑癌基因，分别位于17号和13号染色体，其编码的蛋白通过同源重组（HR）通路参与DNA双链损伤的修复，并且防止可能导致肿瘤生长的异常细胞的分裂。当BRCA1/BRCA2基因发生突变后，正常修复DNA的功能会受到限制，导致基因功能的缺陷，最终诱发乳腺癌、卵巢癌等一系列癌症。BRCA1/2基因突变存在两种形式：一种是胚系突变（Germline mutation），携带胚系突变的机体内所有细胞都带有突变，为常染色体显性遗传，携带者的每个后代均有50%的机会遗传胚系突变。第二种为体细胞突变（Somatic mutation），是指仅发生于肿瘤细胞中的基因突变，为非遗传性突变。

在FDA批准的乳腺癌药物中，多数适用于晚期/转移性乳腺癌(32/34种，占比94%)。获批的药物中将近三分之一(31%)在获批后又获得了额外批准，用于辅助用药，最近批准的多款CDK4/6药物都获得了额外批准。

获批的乳腺癌药物种，靶向HER2阳性乳腺癌的有5种(占比15%)，包括：曲妥珠单克隆抗体、拉帕替尼、帕妥珠单抗、来那替尼、T-DM1;近年来明星靶向的PARP抑制剂(靶向BRCA1 / BRCA2突变)目前仅有2种。此外，由于三阴乳腺癌(TNBC)的预后较差，治疗上要求也相对较高。2019年3月，FDA加速批准了新型PD-L1抑制剂Atezolizumab用于三阴乳腺癌的治疗。

在过去的70年里，乳腺癌领域是FDA批准药物种类最大的领域。随着药物开发技术的不断提高，乳腺癌药物从细胞毒药物到各类靶向药物，经历了更新换代过程。特别是近年来靶向药物更新换代给乳腺癌的治疗带来了很大改善，主要包括HER2靶向药物：如曲妥珠单抗、拉普替尼单抗、帕妥珠单抗、来那替尼、T-DM1等;VEGF靶向药物：如贝伐珠单抗、索拉非尼、舒尼替尼、雷莫卢单抗等;此外，HSP、COX-2、PD-1、PD-L1、miRNA近年来作为新靶点，也为乳腺癌的治疗带来了新思路。

Ref: http://www.maijinggene.com/product/product2.html
http://www.genechem.com.cn/index/products/golden.html?cid=305
https://www.bjcancer.org/Html/News/Articles/10853.html
https://www.sohu.com/a/283603552_100281680