TP53和Mir-34a的同时失活能够促进大肠癌肿瘤的增值与转移

一项刊登在影响因子20.77杂志Gastroenterology上题为“Combined Inactivation of TP53 and MIR34A Promotes Colorectal Cancer Development and Progression in Mice Via Increasing Levels of IL6R and PAI1”的研究报告中，来自德国癌症研究中心的科学家们发现，Mir34a和Tp53的联合灭活通过增加IL6R和PAI1水平，促进氮氧甲烷诱导的大肠癌发生和肿瘤进展和转移。抑制这些过程可以用来减缓大肠癌的进展。

 

在50%进展为远处转移的结直肠肿瘤中，观察到了微小RNA34a基因(MIR34A，甲基化)和TP53基因(突变或缺失)的联合失活。他们研究了Mir34a和Tp53肠破坏的小鼠，以调查大肠癌发生的机制及确定阻断这些过程的策略。

 

对肠道上皮细胞(IEC)中Mir34a和/或Tp53特异破坏的小鼠(Mir34aΔIEC小鼠、Tp53ΔIEC小鼠和Mir34aΔIEC/Tp53ΔIEC小鼠)和对照组(Mir34aFl/Fl/Tp53Fl/Fl)给予氮氧甲烷以诱导大肠癌变。一些小鼠腹腔注射了抗小鼠白细胞介素6受体（IL6R）的抗体，或者在其食物中加入了PAI1抑制剂（替铂）。收集肠组织进行免疫组织化学分析，通过RNA测序分析基因表达谱。他们测定了PAI1在61例人原发性结肠癌中的表达和定位，并将其与TP53中的MIR34甲基化和灭活突变与数据库进行比较。628例结肠和直肠腺癌的mRNA水平、甲基化及临床特征数据均来自“ The Cancer Genome Atlas portal”。

MIR34A和TP53协同抑制结肠肿瘤的发生、生长、侵袭和转移

MIR34A/TP53缺陷结肠肿瘤的生存、增殖和浸润增强

Mir34aΔIEC和/或Tp53ΔIEC缺陷结肠肿瘤的RNA表达谱

Mir34aΔIEC Tp53ΔIEC小鼠结肠肿瘤中的IL6/Stat3通路激活

阻断IL6/Stat3通路可抑制Mir34aΔIEC Tp53ΔIEC小鼠的CRC进展

PAI1表达升高与结直肠癌转移和生存率低有关

PAI1靶向抑制MIR34A/P53缺陷结肠肿瘤的起始、侵袭和淋巴结转移

Mir34aΔIEC/Tp53ΔIEC小鼠比对照小鼠或单独基因敲除的小鼠结直肠肿瘤更大、更多，周围组织浸润和淋巴结转移增加。与对照小鼠的肿瘤细胞相比，Mir34aΔIEC/Tp53ΔIEC小鼠的肿瘤细胞中的细胞能抑制凋亡并促进增殖，并且表达高水平的基因，这些基因用来调节炎症(包括Il6r和Stat3)和上皮-间质转变。Mir34aΔIEC/Tp53ΔIEC小鼠肿瘤的基因表达模式与人结直肠肿瘤共识分子亚型4(间充质，侵袭性)相似。研究者确定Pai1信使RNA是Mir34a的一个靶点；在原发性结肠癌样品中，PAI1蛋白水平升高，显示MIR34A的甲基化和TP53的突变失活。给Mir34aΔIEC/Tp53ΔIEC小鼠服用替普拉汀或抗IL6R抗体可减少癌细胞的增殖，并减少大肠肿瘤的侵袭和转移。

来源：Combined Inactivation of TP53 and MIR34A Promotes Colorectal Cancer Development and Progression in Mice Via Increasing Levels of IL6R and PAI1.Gastroenterology