本文译自Regulatory T cells vs Th17: differentiation of Th17 versus Treg, are the mutually exclusive? 该文章于2013发表于American Journal of Clinical and Experimental Immunology。
摘要:未分化CD4+细胞可以分化为辅助性T细胞(Th1、Th2、Th9、Th17)和调节性T细胞(Treg)，从而发挥免疫功能。TGF-β抑制Th1、Th2细胞分化,不同的细胞因子组合可以促进Th9, Th17和Foxp3 +调节性T细胞的分化。IL-6促进Th17分化，却抑制调节性T细胞分化。此外,自然的而不是TGF-β诱导的调节性T细胞会在炎性环境中转换成Th17细胞。本文介绍了T细胞分化转化的最新进展及其机制。
未分化CD4+细胞分化为辅助性T细胞(Th1、Th2、Th9、Th17)和调节性T细胞(Treg)，以执行其功能活动。Th1、Th2、Th17细胞在抵抗胞内病原体和细胞外寄生虫的保护性免疫应答中发挥重要作用，但这些T辅助细胞的过度免疫应答也会引起自身免疫性和炎性疾病。Foxp3+ Treg细胞对免疫调节至关重要，对限制这些T辅助细胞产生的过度免疫和炎症反应方面起着至关重要的作用。尽管Treg和Th17在细胞免疫反应中的功能完全不同，它们的分化都需要TGF-β。在这篇综述中，我将讨论Treg与Th17细胞的分化和关系，特别是Treg细胞向Th17细胞的转化。我还讨论了这些差异和转化的潜在机制和功能意义。
调节性T细胞的功能特点和分类
目前，CD4+CD25+Foxp3+调控或抑制细胞在免疫耐受和同源性免疫应答中起到的关键作用已被广泛接受。在20世纪70年代早期，Gershon等人最初报道，他们在实验动物模型发现T细胞包含一种他们称为“抑制T细胞”的细胞群，并将其命名为CD8+细胞亚群。直到Sakaguchi等人发现胸腺中CD4+CD25+细胞群而不是CD8+T细胞群，而且确实具有免疫抑制活性，即现在所说的“调节T细胞或自然调节T细胞”，这一观点才被人们所认识。
CD4+CD25+细胞群也存在于人类中，尽管只有CD4+CD25bright细胞群表现出免疫抑制活性。更好的鉴定人类Treg细胞的方法是靶向CD4+CD25+CD127-/低表达细胞群。最近，CD4+CD25+CD127-CD45RO+Foxp3+细胞被鉴定为真正的人类抑制型T细胞。
CD25也是淋巴细胞的激活标记。因此，CD25表达作为Treg标记物的效用是有限的，因为它在T效应细胞和Treg细胞中的表达是没有差异的。幸运的是，核转录因子Foxp3被认为是Treg细胞的更具特异性的一种标志物。Foxp3与Treg细胞的发育和功能密切相关。在老鼠身上，缺乏功能Foxp3会表达导致一种致命的表现为皮屑的淋巴细胞增殖异常疾病，而人类Foxp3基因突变则会导致的称为IPEX的综合征(免疫监管异常、多内分泌病变、肠病、性别相关的)，其特点是多个内分泌器官受累的自身免疫疾病。
Foxp3-GFP“敲入”研究清楚地表明，一方面Treg细胞广泛表达CD25，另一方面Foxp3定位于细胞核内，很难利用其分离Treg细胞，虽然最近的研究已经发现了一种新技术来提高Treg细胞的分离。CD4+CD25+细胞仍被广泛应用于Treg细胞的生物学领域，特别是在人类研究中，没有使用基因修饰的组织。虽然Foxp3被认为是小鼠Treg的特异性标记物，但对人类Treg可能并非如此。最近的数据表明，FOXP3(人类细胞的FOXP3和小鼠细胞的FOXp3)可能在快速增殖的人类T细胞中上调，并可能被视为人类T细胞的激活标志物。还需要更多的研究来确定FOXP3在快速增殖的人类T效应细胞上如何表达，也需要更特异的分子标记来识别人类Treg。
许多研究表明，各种自身免疫性疾病患者的CD4+CD25+细胞和CD4+FOXP3+细胞数量减少，这种Treg缺陷与疾病严重程度和活性有关。自体免疫疾病患者的外周Treg缺陷并不是由于Treg细胞在不同器官的重新排布而引起的。然而，自身免疫性疾病中Treg的减少并普遍。实际上，在其他研究观察到了相反的情况，如人类CD4+CD25+细胞的数量可以增加。由于CD25和FOXP3也可以被归类为T细胞活化标记，这可能反映了这些发现之间的差异。Miyara等人进一步将人类FOXP3+细胞分为三个细胞亚群：CD45RA+FOXP3low、CD45RA- FOXP3hi和CD45RA-FOXP3low。
功能检测显示CD45RA-FOXP3low亚群含有非抑制细胞，CD45RA+FOXP3low亚群含有静息Treg细胞，CD45RA- foxp3hi亚群含有活性Treg细胞。利用这些标准，他们发现在自身免疫性疾病患者中Treg细胞的数目确实减少了。
除了Treg数量外，还有人报道Treg的功能活性在一些自身免疫性疾病中发生了改变。例如，从活动性类风湿关节炎患者中分离的CD4+CD25+细胞的抑制活性显著降低。在这些患者中，CD4+CD25+细胞的某些内在缺陷可能是导致其功能活性降低的原因。类似地，在多发性硬化(MS)患者中CD4+CD25+细胞的数量是不确定的，然而，这些细胞抑制T细胞免疫反应(包括抗原特异性或非特异性激活)的功能活性降低。这些结果表明，通过对nTreg的干预来恢复其数量和功能可能具有治疗作用。
虽然大多数报道声称外周血单个核细胞(PBMC)中的CD4+CD25+细胞属于天然的Treg细胞，但我们和其他人认为，PBMCs中的CD4+CD25+细胞是由胸腺来源的nTreg和外周诱导的nTreg(诱导的Treg、iTregs)混合组成的。直到今天，还没有特定的标记可以区分nTregs和 iTregs，尽管Shevach团队最近报道，Helios（Ikaros家族转录因子），可能有助于区分这些细胞群，但是另一些报道表明Helios在Th2和T卵泡辅助细胞中也是高表达，这可能与这些细胞的分化有关。我们最近观察到激活的Foxp3- T细胞也表达Helios(数据未发表)。NrP-1的表达为区分nTreg和iTregs提供了另一种生物学标记，但其特异性还需要进一步验证，因为已有研究报道NrP1并不是人Treg细胞的标记。因此，发现更可靠的分子标记来区分Treg细胞的不同亚群十分必要。
众所周知，在许多动物模型中，nTregs的过继转移可以预防自身免疫性疾病的发生和发展。尽管如此，也有相当数量的研究表明，nTregs对已建立的自身免疫性疾病的治疗效果相当不令人满意。例如，过继转移nTreg到已建立的胶原诱导关节炎(CIA)的疗效较差，不能控制疾病的进展。nTregs对已建立的狼疮有轻度保护作用，不能抑制狼疮血管球性肾炎和涎腺炎。此外，过继转移nTregs不能控制Th17介导的自身免疫性胃炎。
有几种可能性可以解释nTreg无法治疗CIA和其他自身免疫性疾病。首先，促炎性细胞因子可能会阻碍其抑制活性。Pasare等报道了IL-6可以抑制Treg的活性。Valencia等人还报道了TNF-α升高可能干扰类风湿性关节炎(RA)患者nTregs的抑制能力 。毫无疑问，这些促炎细胞因子在RA和其他自身免疫性疾病患者中升高了。其次，Th17细胞可能对nTregs的抑制作用起抑制作用。这可以解释为什么nTreg能够在Th17细胞形成之前阻止疾病的发展，而在Th17细胞发育的地方，疾病发生后的抑制是明显无效的。第三，nTreg本身不是固定不变的，当它们遇到炎症环境时可以转化为Th1、Th2、Th17和Tfh效应细胞。
还有其他原因可能阻碍nTreg在临床治疗中的应用。首先，Foxp3的核内位置使其很难被利用来纯化人nTreg进行功能研究。第二，nTreg只占人类CD4+ T细胞的1-2%，这也很难获得足够的数量满足治疗需求。虽然有几个研究小组声称，人类nTreg在体外的扩增可以克服这个问题，但也有实验室报告说，重复扩增改变了Treg的表型和功能。第三，从RA和MS患者中扩展nTreg用于治疗目的可能是有问题的，因为RA和MS患者的 nTreg可能存在其他潜在的内在缺陷。nTreg的不稳定性、Teff细胞的耐药性以及炎症环境的影响可能是nTreg无法控制自身免疫性疾病的最终或共同原因。
有趣的是，炎症条件下nTreg的可塑性或不稳定性可以通过细胞因子或其他化合物来克服。我们的小组最近报告说，虽然nTreg在IL-6存在的情况下成为Th17细胞，但这些细胞也失去了它们在狼疮样综合征和CIA进展中的抑制作用。我们还确定用IL-2和TGF-β，或者全反式维甲酸(atRA，维生素A的代谢产物)，预处理nTregs，可以阻止nTregs细胞转换为Teff细胞，帮助他们阻止狼疮和CIA进展。最近，我们发现，在人类中atRA也维持着nTreg的稳定性。这表明，nTregs干预在自身免疫性疾病的治疗中仍有潜在的希望。
像nTreg细胞一样，体外IL-2和TGF-β诱导产生的iTreg细胞也有类似的表型，抑制免疫应答并可以抑制免疫细胞介导的疾病。重要的是，在许多动物模型中，过继移植iTregs不仅可以预防自身免疫性疾病，而且在疾病发生时或发生后注入iTregs可以减弱疾病的病程。它在炎症条件下是稳定的，并可维持其免疫抑制活性。由于在特定的环境中可以获得足够数量的特异性iTregs，且在特定的环境中可以很容易地产生抗原特异性的iTregs，这意味着iTregs的使用在治疗自身免疫性和炎性疾病方面具有巨大的潜力。
iTregs及其分化和发展
CD4+Treg亚群可进一步分为三种：胸腺源性的自然产生的CD4+CD25+Foxp3+细胞(nTreg)（如前所述）、体内内源性Treg和体外由外周淋巴器官 CD25-前体诱导产生的Treg(iTregs)。虽然IL-10诱导的Tr1细胞代表了iTregs的另一个细胞群，但它们不表达Foxp3并产生大量的IL-10。由于IL-10可能通过激活B细胞来促进自身免疫反应，并且在活动性系统性红斑狼疮(SLE)患者中，IL-10水平升高，因此Tr1可能不适合治疗SLE等自身免疫性疾病。本文将TGF-β诱导亚群将被定义为iTregs。
虽然Yamagiwa等报道TGF-β诱导CD4 + CD25 + nTreg细胞扩张，我们组第一次报道在体外TGF-β确实会引起CD4 + CD25 -细胞变成CD4 + CD25 + Treg细胞。当Foxp3被确认为Treg标记——好几个团队立即发现TGF-β可以诱导iTregs的Foxp3表达。此外,其他研究也清楚地证明体内Foxp3 + Treg的发展也是TGF-β依赖的。
表型上，nTregs和iTregs均表达类似的分子，如CD25、CD122、CTLA- 4、GITR、CCR4、CD62L、PD1和Foxp3，在小鼠中表达CD45RBlow，在人类中表达CD45RO。CD4+CD25+Foxp3+细胞被认为是由nTreg和iTregs组成的混合群体。虽然Helios和NrP-1可能有助于从iTregs中分离出nTreg，但需要更特异的分子标记来区分这两种Treg细胞群。
虽然nTreg和iTreg亚群具有相似的表型和相似的抑制活性，但有几个因素明显影响它们的发育、稳定性和功能。首先，在胸腺内非特异性免疫应答是通过对自身抗原的识别而发生的。自体肽之间高亲和力、中亲和力的同源相互作用: MHC复合物与T细胞受体需要这一过程。它们还需要CD28共刺激，因为它们不会在CD28缺陷小鼠中发展。尽管在维持nTregs细胞池大小中IL-2和TGF-β发挥重要作用，这两种细胞因子的发展都是冗余-的，因为IL- 2和TGF-β敲除老鼠的胸腺仍含有CD4 + CD25 + Foxp3 +调节性T细胞。尽管最近的一组报告称TGF-β对nTreg细胞发展至关重要，大多数研究人员相信TGF-β对nTreg的发展存在冗余效应。
相反， iTregs的产生依赖于TGF-β和TGF-β受体信号的存在，因为TGF-βTGF-β受体缺乏或TGF-β受体信号阻断会阻碍Foxp3表达的诱导及其抑制功能。同样，IL-2在Foxp3+ iTregs的分化中起重要作用。在缺乏IL-2的老鼠体内，TGF-β不能从未分化的CD4 + CD25前提细胞中诱导出Foxp3 +iTregs。外周CD4+CD25-细胞向CD25+ iTregs的转化需要次优的TCR刺激，因此环境抗原可能会充分触发iTreg的发育。CD28共刺激保守分子的缺失并不影响iTregs的分化，但抑制性CTLA-4共刺激和CTLA-4/B7.1信号对于iTregs的生成至关重要。CTLA-4 /
B7.1信号的阻塞抑制了在野生型小鼠TGF-β诱导iTregs的能力，这一观察也验证了上述结论。OX40/OX40L是另一种独立于CD28/ b7之外的共刺激通路，也负调控nTreg和iTregs的发育和功能。虽然OX40对成熟nTregs的刺激会导致T细胞增殖和细胞因子产生的抑制作用的丧失，但OX40完全消除了成熟iTregs的生成，但它并不影响nTregs的生成。
最近，Housley等报道，虽然TNF-R2表达对nTregs介导的结肠炎抑制至关重要，对iTregi介导的抑制却并不需要。Treg发育所需要的IL-2和共刺激分子，以及TNFRII表达对nTreg和iTregs的抑制表明，nTreg和iTregs可能是异源群体，为了维持正常的免疫稳态，这两个Treg亚群的整合是必需的。nTreg和iTreg子集也可能同时作用于不同的目标或分别作用于不同的目标。此外，抗TNF-α疗法已广泛应用于治疗类风湿患者。还需要进一步的研究来解释这种疗法在个体疾病的发展中，对nTregs和/或iTregs的调节是否有差异。
Th17细胞的功能和分化
最近的研究发现，除了经典Th1、Th2细胞之外，还有第三类效应CD4 +细胞，其在TGF-β1和il - 6或IL-21 共同作用完成分化和生长。因其能够产生IL-17A和F，这些T细胞被命名为Th17细胞。尽管有证据表明Th1细胞在自身免疫疾病的作用，最近无可争议的数据结果表明，以前主要归因于Th1细胞的一些自身免疫疾病很可能是由Th17细胞导致的。最好的证据来自使用IFN-γ-或IFNR缺陷的老鼠的研究，老鼠缺乏IL-12p35，IL-β2 (IL-12Rβ2)或STAT1， 这些il - 12 / IFN-γ-Th1介导应答的关键分子，尽管Th1细胞因子IFN-γ被干扰无法正常运转，老鼠仍然能够产生严重胶原诱导的关节炎(CIA)或实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)。此外，CIA在IL -17缺陷小鼠中被抑制，在临床前和晚期给予中和抗IL -17抗体可显著降低疾病严重程度。同样，IL-17R缺陷小鼠或IL-17R IgG1融合蛋白显著减弱TNBS诱导全身结肠炎的急性炎症，虽然与野生型小鼠相比，IL-17R敲除小鼠中自体IL-23平衡诱导的存在以及IL-12p70和IFN-γ的高水平表达有一定的保护作用。
白细胞介素-17 (IL-17A)是IL-17原家族成员之一，主要由CD4+记忆细胞产生。IL-17受体广泛表达，配体结合导致一系列其他已知的炎症反应驱动因素的分泌，如类风湿关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)和结肠炎。IL-17刺激上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞分泌促炎因子，如IL-6、IL-8、GM-CSF、CXCL1、CCL20等前列腺素E2 。分泌CXCL1和CCL20导致中性粒细胞和/或巨噬细胞聚集到炎症区，使细胞运动和组织溃散。因此，未来针对控制自身免疫性炎症疾病的研究需要更好地描述Th17在这些疾病中的发育和功能特性。
局部细胞因子环境的不同可以诱导未分化CD4+ T细胞向Th1、Th2、Th9、Th17和Treg 不同的分化。IL-12通过转录因子T-bet倾向于Th1细胞的诱导，IL- 4通过GATA-3诱导Th2，Il-2和TGF-β通过Foxp3诱导iTregs – 2，TGF-β和IL – 6一起通过转录因子孤儿核受体RORγt诱导Th17细胞 。在这种情况下，IL-21可以代替IL-6促进Th17的分化。IL-23最初被认为是诱导生成Th17细胞的关键细胞因子，但最近的研究表明，IL-23对Th17细胞的分化并非必不可少，但对Th17的扩增和存活却至关重要。IL-1β通过增强Th17细胞分化也促进了过敏性哮喘 。TGF-β信号对Th17细胞也是至关重要的，但是最近有报道称在缺乏TGF-β条件下，Th17细胞也可以分化。
已经证明，未分化T细胞向Th17和iTreg的分化倾向是相互排斥的。当我们和其他人最近发现，IL-2驱动TGF-β处理的CD4 +细胞分化成Foxp3 + iTreg细胞，而Il - 6或IL-21专门驱动TGF-β处理的T细胞成为Th17细胞。与IL-2促进Treg细胞分化相比，IL-6似乎在促进Th17细胞的分化中起主导作用。我们的数据表明，在Il– 6，IL-2和TGF-β存在的条件下，不管培养液中IL-2的剂量是高是低，未分化的CD4+细胞都倾向于分化成Th17，而不是Tregs，尽管有报道称IL-2抑制Th17细胞的分化。
Foxp3+ Tregs转化为Th17等T效应细胞
虽然Foxp3+ nTregs抑制Th1和Th2细胞的分化和功能，但这些细胞是否同样抑制Th17的分化和功能尚不明确。杨等人报道，Foxp3通过拮抗RORγt和ROR的功能来抑制Th17的分化。然而，IL-6能够克服Foxp3对Th17分化的抑制作用。已知nTregs过继转移Th17介导的疾病治疗效果较差，这提示nTregs对Th17细胞分化、功能及Th17介导的疾病的抑制作用可能较差。
事实上，在一定条件下，nTreg可以转化为Th17细胞和其他T效应细胞。因为TGF-β会诱导Foxp3 + iTregs，Th9或Th17细胞还依赖于其他相关的细胞因子，和nTreg细胞能表达一种膜TGF-β且该TGF-β有功能，所以，合理的假设是IL-6可以转换nTregs成为Th17和其他辅助T细胞。为了证实这一点，Xu等人使用从Foxp3 GFP敲除小鼠中纯化的nTreg来排除CD4+CD25+Foxp3-非Treg发生这种转化的可能性。我们用野生型和Foxp3 GFP敲入小鼠来证实这一观察。转换的发生依赖于nTregs产生的内源性TGF-β——TGF-βI受体的阻断或者使用TGF-βII受体占优势老鼠的nTreg会导致Th17转换的失败。此外，IL-6激活nTregs可导致体内外Foxp3的表达及抑制活性的降低。而且，过继转移实验表明，在体外，IL-6处理的nTregs失去了保护小鼠免受类狼疮疾病侵袭的能力。还有，最近的研究表明，在体内模型中，nTregs可以转化为Th17细胞。其他人也报道了Treg转化生成的Th17细胞与来自未分化前体的Th17细胞有共同的特征，包括表达趋化因子受体CCR6。这种转化不是Th17混入Treg的生长结果，因为这类细胞表现出Treg转录因子Foxp3和IL-17的双阳性。人类nTregs在IL- 1和IL- 6刺激时也可以转换成Th17细胞，不过TGF-β在这个转换的作用尚不明朗。在体内Treg细胞也能产生IL-17。因此，在IL-1和/或IL-6丰富的炎症环境中，nTreg可能不稳定并失去功能活性。
除了向Th17细胞转化外，nTreg还可以转化为T效应细胞的其他亚型。Wan和Flavell发现，当这些细胞的内源性Foxp3基因表达减弱时，Foxp3+ nTregs可以转化为Th2细胞。有趣的是，Foxp3表达下降的T细胞仍然优先成为Th2效应体，即使在Th1极化的环境中也是如此。因此，很有可能，在这些小鼠中是因为传统T细胞向Th2分化细胞导致了观察到的免疫疾病。Moon等也报道了乙酰水杨酸在哮喘小鼠模型中也将Th17转化为Th2型炎症细胞。当这些细胞受到抗原或抗CD3 /CD28抗体的强烈刺激时，nTregs也丢失了Foxp3，成为Th1细胞。IL-2也促进Treg细胞变成Th1样细胞，虽然Foxp3 + INF-γ+细胞仍有抑制作用。在人类中，nTreg也可以转化为Th1细胞，并失去大部分的抑制活性。此外，这些细胞可以成为T滤泡辅助细胞(Tfh)。Tsuji等人已经证明，将nTreg过继转移到免疫缺陷小鼠体内，Foxp3+
CD4+细胞可以在小鼠Peyer’s patches中分化为Tfh细胞。Foxp3+ T细胞要转化为Tfh细胞，首先启动Foxp3表达丢失，随后与B细胞的相互作用。
先前的研究已清楚地表明，TGF-β存在的条件下，未分化而不是记忆CD4+细胞优先分化成Foxp3 + Treg。即使TGF-β存在的条件下，Th1、Th2和Th17细胞也不能分化成Foxp3+ Treg就不奇怪了。然而，Th17细胞可以转化为Th1和Th2细胞，提示Th17细胞不是稳定的表型。Th17对Th1和Th2细胞表达的功能意义目前尚不清楚。此外，表观遗传修饰在这些细胞转化过程中非常稳定。
与此形成鲜明对比的是，TGF-β诱导iTregs完全不能被IL– 6介导由Th17转换。这种差异不能被解释为iTregs产生TGF-β不足，因为，nTregs和iTregs表达的膜结合TGF-β(20 - 25%)和分泌的活跃TGF-β(约40 ng / ml)水平与之类似。此外，iTregs对Th17转化的抵抗也不能用TCR刺激的改变来解释，因为抗CD3/CD28激活的nTreg在IL-6刺激下仍能分化为Th17细胞。探究nTregs和iTregs之间的区别时，我们发现TGF-β和IL- 2共同作用降低了活化T细胞IL-6受体的表达。我们已经观察到，这两种细胞因子都显著降低了CD4+细胞上IL-6受体α链(CD126)和β链(CD132)的表达，这些细胞在IL-6的刺激下显著降低了STAT3磷酸化水平。然而，仍有反例，Yang等人报道，iTregs在促炎细胞因子作用下可转化为Th17细胞。为了解决这一矛盾，O 'Connor等人重新研究了促炎条件下nTreg和iTregs的命运。他们确实发现iTregs完全抵抗Th17转换，尽管IL- 6, IL-23和TGF-β存在条件下，nTregs确实可以转换。有趣的是，他们还证明是iTregs而不是nTreg会变成Th1样细胞。虽然这些Th1-like细胞表达T-bet和INF-γ，与传统Th1细胞相比，他们的致病性减弱了，相反，他们仍然抑制未分化T细胞克隆的扩张并保护机体阻碍实验性自身免疫性脑脊髓炎的发展。
7我们进一步观察了两种Treg细胞亚群在体内的稳定性差异。在细胞转移到collagen诱导的关节炎10天后，大约50%的nTreg在引流LNs时转化为Th17细胞。相反，iTregs完全抵抗Th1、Th2和Th17细胞的转化。当这些细胞被分选进行体外分析时，nTregs大部分丧失了抑制活性，而iTregs的功能活性基本完好。这些结果表明，与nTreg相比，iTregs在炎症条件下是稳定的和有功能的，在治疗自身免疫性和炎性疾病方面可能具有更大的优势。
尽管如此，其他人也报道，TGF-β诱导的iTregs在体外以及抗原激活后的体内是不稳定的，对致命的移植物抗宿主病(GVHD)缺乏保护活性。已有报道， 在TGF-β诱导的iTregs而不是nTregs中，Foxp3启动子的甲基化是其不稳定的原因。然而，我们最近发现Foxp3基因位点的甲基化状态并不影响Foxp3的稳定性。此外，添加atRA 后，TGF-β会提高iTreg在体外和体内的稳定性，这种效应与Foxp3 启动子的甲基化无关，而和组蛋白的乙酰化相关。也有人观察到保护性的人TGF-β诱导的Treg存在Foxp3甲基化。我们认为各个团队使用不同技术获得的效率低下且不稳定的TGF-β诱导 iTregs可能可以解释这些相互矛盾的结论。他们用高浓度的anti-CD3 和TGF-β，而我们组用低一些的anti-CD3和anti-CD28浓度与IL- 2和TGF-β共同包被珠子。目前已知，强而持续的TCR刺激可激活mTOR/Akt信号通路，促进Teff细胞分化，抑制Foxp3表达和Treg分化。用低浓度的TCR刺激促进Foxp3表达生成Treg要更好。
这些研究也提出了nTreg和iTregs可能在适应性免疫反应中发挥不同作用的可能性。针对微生物感染，nTreg可能作为宿主防御的第一道防线，分化出可以生产IL-17的细胞，这有助于中性粒细胞动员，并具有其他促炎作用。消灭入侵的病原体后，后期出现TGF-β诱导的 iTregs不仅会终止抗原反应，也可防止非特异性刺激或交叉反应引起的T细胞自体应答。因此，这一机制的失败可能导致免疫介导的疾病。
TGF-β对调控和效应T细胞以及Treg和T效应细胞之间相互作用的多重影响。TGF-β抑制各种免疫细胞的分化,增殖和功能，这些免疫细胞包括Th1、Th2和Tfh细胞。根据于细胞因子的环境的不同，TGF-β也促进iTreg Th9, Th17细胞分化。此外,TGF-β还抑制CD8 +细胞毒性T淋巴细胞（CTL），NK细胞，树突细胞（DC）和巨噬细胞等免疫细胞的成熟和功能,。nTreg和iTregs都能抑制Th1和Th2，只有iTregs能抑制Th17细胞。nTreg可转化为Th1、Th2、Th17和Tfh细胞，从而失去抑制活性。除Th1外，nTreg不转化为其他T效应细胞，并且维持抑制活性。
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