Integrated genomic and molecular characterization of cervical cancer
The Cancer Genome Atlas Research Network
Nature volume 543, pages 378–384 (16 March 2017)
摘要
我们报道了228例原发性宫颈癌的广泛分子特征，这是迄今为止宫颈癌最大的综合基因组研究之一。
我们观察到显著的APOBEC突变模式，并确定SHKBP1、ERBB3、CASP8、HLA-A、TGFBR2为宫颈癌中新的显著突变基因。
我们还发现了免疫靶点 PD-L1 和 PD-L2 的上调，与拉帕替尼应答相关的BCAR4 lnc-RNA表达也上调。
在100% HPV18 宫颈癌和 76% 的HPV16 宫颈癌中观察到HPV的整合，并且与结构畸变和靶基因表达增加相关。
我们发现了一组独特的子宫内膜样宫颈癌，主要由HPV阴性肿瘤组成，KRAS、ARID1A和 PTEN突变频率相对较高。
178个样本的综合聚类确定了 低角蛋白-鳞癌、高角蛋白-鳞癌 和 富腺癌 的 亚组。
这些分子分析揭示了宫颈癌新的潜在治疗靶点。
Methods
冷冻标本 未经放化疗
对192个样本(Extended)进行 WES，而对178个样本(Core)进行所有其他平台(除蛋白质外)和综合分析。在155个样本上测量了蛋白质水平(RPPA)。这三组中不重叠的样本总数为228个。
核心样品中的178个肿瘤包括144个鳞状细胞癌、31个腺癌和3个腺鳞癌。
Figure 1
figure 1： 通过
（a）突变频率
（b）临床病理分型和分子平台特征
（c）典型突变（SMG）
使用MutSig2CV6算法发现了14个错误发现率（FDR）<0.1的显着突变（SMG）的基因。 绿色：新发现的突变位点。
（d）体细胞拷贝数变化（CNV）
排序的宫颈癌样品。
APOBEC突变是宫颈癌突变的主要来源;
每个肿瘤样品平均包含88个体细胞拷贝数改变;
发现了新的复发性扩增和缺失;
具有高水平拷贝数改变的肿瘤（主要是鳞癌）和具有低水平拷贝数改变的肿瘤（主要是腺癌）都发生了PD-L\2相关的扩增;
RNA-seq和WGS在14例患者中检测到22例可能的结构重排;
新发现的结构重排影响了一个促进转移的lncRNA——BCAR4，它可以激活HER2/3通路，这表明EGFR/HER2抑制剂例如拉帕替尼（lapatinib）可能是一组肿瘤的潜在治疗药物。
Figure 2
利用iCluster整合拷贝数（CNV）、甲基化、mRNA和microRNA (miRNA)，蛋白质数据，强调宫颈癌的分子异质性，对178个核心宫颈癌样本进行整合聚类。
Figure 3
a，155个样品的样品（柱）和192个抗体（行）的聚集热图。
b，五年Kaplan-Meier生存曲线和对数秩检验，使用115个轮廓宽度的核心样本比较所有RPPA群集的总生存（OS）。
c，计算所有样品的EMT mRNA评分水平，并在RPPA簇之间进行比较。
d，所有RPPA簇（x轴）均显示EMT，激素受体和PI3K-AKT信号通路的通路评分。
蛋白结果聚类分析
Figure 4
研究人员使用癌症算法中的相互排他性模块（Mutual ExclusivityModules），揭示了宫颈癌之间RTK、PI3K和MAPK通路改变的差异。
约70%的宫颈癌患者出现影响PI3K/MAPK或TGFβ的改变，表明靶向这些通路的药物可能具有临床意义。
Figure 5
PARADIGM用于评估在具有A7和A9-HPV感染的鳞状样品中差异激活的分子途径。
结论
通过全面的分子和整合分析，我们确定了子宫颈癌的新分类基因组和蛋白质组学特征。 综合聚类鉴定了由不同HPV和分子特征定义的角蛋白 - 低鳞状，角蛋白 - 高鳞状和富含腺癌的簇。 ERBB3，CASP8，HLA-A，SHKBP1和TGFBR2在宫颈癌中首次被鉴定为SMG，ERBB3（HER3）可立即用作治疗靶标。 在癌症中，我们首次报道了涉及BCAR4基因的扩增和融合事件，其可以由拉帕替尼间接靶向。 此外，我们鉴定了CD274和PDCD1LG2中的扩增，这两个基因编码众所周知的免疫治疗靶标。 发现了一组主要由HPV阴性肿瘤组成的子宫内膜样宫颈癌，其特征在于KRAS，ARID1A和PTEN的突变，其中PTEN和潜在的ARID1A蛋白用作治疗靶标。 重要的是，超过70％的宫颈癌在PI3K-MAPK和TGFβ信号传导途径中的一个或两个中表现出基因组改变，说明了靶向这些途径成员的治疗剂的潜在临床意义。 我们首次报道了由不同HPV类型引起的宫颈癌中激活的不同分子途径，突出了HPV效应的生物多样性。
总之，这些发现提供了对宫颈癌的分子亚型的理解，以及开发用于治疗具有不同疗法的宫颈癌患者群体的临床试验的理由。
总结
大样本TCGA数据分析
多层次多组学
组学间无整合分析
主要应用方向：聚类分组，精准治疗
特点：信息量大，贴近临床
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