按我理解，筛查是一种逆现实的探索。
正常临床里，会遇到很多宫颈癌晚期无法手术的病人，我们想要是可以早一点发现就可以切除，病人的预后应该会大不一样；早一点发现到能切除了，就想着能不能再早点发现，这样就可以不切那么大范围，保护正常器官的生理功能同时不损伤周围的脏器；可以这样了，就想着能不能再早点，在癌细胞还是一小点的时候就发现它，这样只需要挖掉这一小块区域就好了，实现了微创；如果可以这样了，那能不能再早一点呢？早到细胞还没有发生癌变，只是有一点异常就控制危险因素，完全可以期待病变的细胞向好发展；能不能再早一点呢？早到细胞还没变化之前，就锁定让细胞可能发生癌变的高危因素，并将其控制，将病变的发展于源头处遏制！早一点，再早一点！简便一点，再经济一点，再可以惠及大众一点，这就是疾病3级预防的思路。正是循着这样的思路，无数科学家们从纷繁复杂的临床现象和实验室现象中不断突破，用一支一支蜡烛照亮生命中的黑暗森林。
——半夏长安
宫颈癌的三级预防，也正是按着这样的思路，不断突破，最终实现了未病先防。
一、宫颈癌发生的生理因素
宫颈癌，通常起源于转化区（宫颈鳞柱状交界区），这一位置在哪？我们先来认识一下基本解剖：
1.阴道（鳞状上皮）——》宫颈外口——（宫颈管）——组织学内口——（子宫狭部，子宫下段剖宫产）——解剖学内口——》子宫（柱状上皮）
2.宫颈管：宫颈外口到组织学内口的部分。
3.子宫颈：子宫体 =【2:1—.—13岁（1:1）—.—1:2——】
4.区分宫颈和子宫体及阴道壁的界限主要是为了区分宫颈癌和子宫内膜癌，以及其准确临床分期。
移行带（transformation zone）：原始鳞柱状交接+由于柱状上皮鳞状化生的区域，即柱状上皮鳞状化生最远的内界到距离宫口最远的纳氏囊肿的外界之间这一区域，这一概念在阴道镜术语中也称：转化区。识别转化区是阴道镜学者务必掌握的基本技能。这里的移行，我理解包含两层含义：一层是原始含义，两种上皮的交接地带；另一层因为这个区域尤其是柱状上皮是随着年龄和激素水平变化的，因此在不停的移动，1岁以内的胎儿，性发育以后的女性其移行带生长较快到达了宫颈外口以外的部位，这个时候宫颈柱状上皮因为缺乏遮蔽性，暴露出下面的红色黏膜，临床上把这种生理现象成为“宫颈假性糜烂”，到38岁左右移行带逐步回缩到宫颈外口位置，绝经后缩回宫颈外口以内。【总体上是移行区不断向宫颈管内缩的过程】
阴道的酸性环境是诱导凸出的柱状上皮向鳞状上皮适应性化生的主要因素，这种酸性环境可以直接改变基底层上皮基因组的稳定性及表观遗传学，使柱状上皮在基因层面的自我认知逐渐向鳞状上皮过度，这种改变导致了细胞核基因组的不稳定，从而为细胞癌变打下了生理基础。
而如前所述，什么时候宫颈管内的柱状上皮会向阴道凸出，就是在青春期以后直到绝境前这一很长的时间里，其中雌激素越旺盛，其凸出外翻于宫颈的状态就越显著。而这一时期，伴随女性性格生活的开始，又一激发细胞基因组不稳定的因素出现了，正是这一因素的参与，最终导致了转化区细胞的癌变。
二、宫颈癌发生的激发因素
这一强大因素就是人乳头瘤病毒，即HPV，它是一种性传播病毒，分为高危亚型和低危亚型，只有高危亚型才可能引起宫颈癌，低危亚型只能引起尖锐湿疣、皮肤疣等一些不伤根本的疾病。
这里一定要区分：高危型和低危型。
高危和低危的分类标准是回溯性的：能从宫颈癌中检出的亚型定义为高危型，而未从宫颈癌中检出的即为低危型。所有低危HPV亚型从未导致过宫颈癌，但可以导致尖锐湿疣，如HPV6、HPV11；或皮肤疣由HPV1~4引起。高危型的持续感染，通过两种病毒蛋白促进抑癌基因产物降解或抑制其功能（E6—抑—p53；E7—抑—pRB）从而导致了LSIL、HSIL、原位癌甚至浸润癌。
数据表明：25-35岁人群中持续感染导致CIN3的风险最大，随后会下降。30岁前的年轻女性最易被HPV感染。50%以上年轻女性在初次性格生活后感染HPV，但可以通过自身免疫系统迅速清除。50%的被感染者6个月内清除，90%的被感染者2-3年内可以清除。在年轻女性中，高危型HPV感染后，仅有25%青少年女性发展为低度病变（LSIL），而90%的被感染者均可以自然消退，只有3%的被感染者发展为高度病变（HSIL）。
总之，多数病毒感染具有自限性，且机体有抵抗再感染的作用。70%的HPV感染可在一年内清除，两年内清除率可达90%。而只有持续性且高危型HPV（HR-HPV）感染，才是CIN3和宫颈癌的最重要独立风险因素。而持续性的定义：是相隔至少12个月以上的生殖道样本中能检测到同一型HPV。HPV16是最易引起持续性感染的HPV亚型。全世界70%以上的宫颈癌和60%以上的CIN2/3由HPV 16和HPV 18引起。感染高危亚型HPV者患浸润性宫颈癌的风险非常高，HPV16感染者OR值为434，HPV18感染者的OR值为248。
这里我们要注意：所谓的病毒清除，只是细胞学方法在脱落的上皮细胞中检测不到HPV，我们目前还不清楚这种“病毒清除”是【1】通过真的清除病毒得以痊愈，还是【2】病毒以潜伏状态持续存在于上皮的基底细胞中，只是我们在脱落细胞中检测不到而已。
我国高危型HPV感染在30岁前后呈现双峰状，即30岁和30岁后分别出现高危型HPV感染高峰。我国人群HPV感染以16、52、58为主（均为高危型），宫颈癌患者感染以16、18为主，占到80%。
95%宫颈癌由8种高危型HPV所致（16.18.31.33.45.52.58.35），其余5种具有致癌性的高危型39.51.56.59.68.(34)，5种中等风险型：26.53.66.73.82。HPV16持续感染3-5年后，癌前病变检出率高达40%。
总之，正是在宫颈生理因素（柱状细胞外移在阴道酸性环境诱导下发生化生）+宫颈激发因素（高危型HPV持续感染）联合作用下，最终导致了宫颈转化区上皮细胞走向堕落，向癌转变。
生理因素我们无能为力，但激发因素我们大有可为。
三、HPV疫苗，阻断宫颈癌的激发因素
HPV疫苗是由HPV病毒外壳L1蛋白自身重组成分制备的，不含遗传物质的非感染性衣壳，没有传染性，即HPV病毒样颗粒（virus-like particles，VLP）。肌肉注射疫苗能诱发机体产生高效价抗体，比自然感染诱发产生的抗体滴度高50+倍。VLP疫苗只能预防同种型别病毒感染，作用途径：【1】抗体渗入到表皮上的分泌物和（或）【2】血清抗体直接渗出到损伤部位。
Cervarix：二价：高危16.18 016m肌注 ↓3
Gardasil：四价 高危16.18+低危6.11 026m肌注 ↓1
Gardasil 9：九价 高危16.18+低危6.11+其他高危31.33.45.52.58 ↓2
4价—9价—2价
阻断激发因素后，对于癌变的结果，我们能做的就是早期发现，早期诊断，早期治疗，能有多早呢？在没浸润以前，在癌前病变以前，在稍稍有点异常细胞以前……
四、偶然发现筛查技术，统一细胞学报告语言
1928年希腊裔美国人Papanicolaou报道了最早的宫颈细胞学检查方法，也就是巴氏涂片，但当时并不知道其价值，后来他利用这种检查方法研究女性激素周期对阴道细胞影响时，无意中在宫颈的细胞涂片中发现异形肿瘤细胞；1941年他在《美国妇产科学杂志》上发表了题为“阴道涂片在子宫癌中的诊断价值”一文，这种检查方法才被普遍重视。
细胞病理学的先河被探索者打开，经过大量实践后，人们发现各地的病理报告语言良莠不齐，无法将各自的研究同质合并，因此催生出统一报告语言的需求。1988年12月由国家癌症研究所（NCI）在马里兰州贝塞斯达举办研讨会，目的是更新和统一巴氏试验报告判读术语，出版了《宫颈/阴道细胞学诊断的Bethesda报告系统》（TBS），此后数次修订TBS-1992，TBS-2001，TBS-2014等。
TBS-2001
ASC-US（atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US）
未明确诊断意义的不典型鳞状上皮细胞。ASC-US人群中报告率约为5%，经子宫颈活检诊断为CIN23的概率在10%以下，浸润癌风险低至0.1-0.2%。细胞学HSIL应立即转诊阴道镜检查。
LSIL（low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL）
挖空细胞（koilocytosis）是LSIL/CIN1的典型形态学特征，这种细胞含有尚未释放的完整病毒颗粒，2-3年之后90%以上检测不到HPV，LSIL也逐渐恢复正常。挖空细胞的形成可能是病毒的特异性需求，即破坏洗白的整体性从而加速病毒颗粒的脱落。
HSIL（high-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL）
相当于组织学CIN2-3以及原位鳞癌、乳头状原位癌等，病变组织中可检测到HPV编码的致癌性蛋白，这时期病毒基因组可以整合到细胞基因组中，导致细胞过度增殖，即病毒的细胞转化，从而显现出真性肿瘤的克隆性增生的特征。
五、改进细胞学检查：用液基细胞技术替代巴氏涂片
因为巴氏涂片的标本利用率不高，敏感性特异性的局限，后来人们改进了这一方法，进一步提高了筛查效率。
1996年液基细胞学方法（Liquid Based Cytology，LBC）首次通过FDA认证，从而逐渐取代了毛刷直接图片的巴氏试验。而液基细胞学方法的剩余样本还可以用于HPV DNA的检测。
1999年和2000年，革新的细胞学实验室制片技术TCT（ThinPrep Test，TCT）及AutoCyte（Liquid Cytology Test，LCT）相继被引进中国。其后又增加了自动化判读系统，但至今未显示出比人工更高的灵敏度特异度。
三种液基制片特点
六、确定宫颈病变诊断的三阶梯原则
2001年北京协和医院郎景和教授提出了宫颈病变诊断的三阶梯原则：细胞学——阴道镜——组织学。
正式界定了细胞学检查才是筛查宫颈癌的起点，而不是筛查HPV。因为到目前为止，任何方法都不能证明初始HPV筛查比反馈性试验，增加HPV试验的阳性预测值和成本—效益。同时也没有临床证据表明HPV作为一线筛查的有效性，尤其是宫颈腺癌患者HPV检出率低，只做HPV可能漏筛20%左右的宫颈腺癌患者。但可在细胞学基础上补充HPV或与之联合来提高筛查的敏感度和特异度。
宫颈管搔刮术（endocervical curettage，ECC）：刮取宫颈管内膜组织送病理检查，以明确有无病变和CIN或癌是否累积宫颈管。
细胞学联合HPV筛查的理论基础
中国指南CSCCP宫颈癌筛查：
筛查起点：
30岁以下，单一细胞学，阴性，每三年一次；
30岁及以上，细胞学+hr-HPV，每五年一次。
宫颈细胞异常及可见病变处理流程：
细胞学异常处理流程
ASC-US人群中报告率约为5%，经子宫颈活检诊断为CIN23的概率在10%以下，浸润癌风险低至0.1-0.2%。细胞学HSIL应立即转诊阴道镜检查。AGC是不典型腺细胞（atypical glandular cell，AGC）。用HPV分型来分流ASCUS：数据显示，HPV16（+）的ASCUS患者2年内发生CIN3+的累积绝对风险为32.5%，CIN2+的风险为51.6%。
1.细胞学±HPV筛查
①细胞学异常处理流程：
②高危HPV阳性处理流程：
③细胞学+HPV处理流程：
④细胞学+高风险HPV处理流程：
⑤LSIL的处理：
⑥HSIL及不典型腺细胞的处理：
⑦细胞学异常的随访：
2.阴道镜检查
1924年，Hans Hinselmann（德国）应用双目解剖显微镜，在强光源下将宫颈放大，起到了活体放大镜的作用，以期望早期发现宫颈癌；1928年，Schiller发明碘试验，于碘不着色区域指导活检，后来Hinselmann又发明了3%或5%醋酸试验帮助检出早期宫颈癌，普遍认为醋酸可使上皮和间质的细胞角蛋白10发生可逆的凝结，同时瘤变细胞中的核蛋白会大量沉淀出足以遮挡皮下血管，使光无法到达红润区，在浅层即被反射，因此呈现白色，CIN3较CIN1、高浓度较低浓度醋酸呈现白色的时间更快，该沉淀由酸变性引起，可被细胞慢慢中和，50～60s后醋酸白消失。当然，化生、愈合、病毒感染可增加核蛋白量，产生醋酸白效应，这也是影响其诊断特异性的主要原因。阴道镜对HSIL的诊断灵敏度：单点60.6%，两点85.6%，三点95.6%。【注】Lugol染色即Schiller碘试验的生理学基础：成熟鳞状上皮含有糖原，柱状上皮不含糖原，化生的含有多少糖原看化生程度。
这里的阴道镜检查不只是为了取活检，其在镜下也可以做一定的初步判断。
转化区：可分为123型：1型（转化区完全可见），2型（转化区部分可见，借助器械可完全看见），3型（即使借助器械也无法完全暴露转化区）。转化区是否清晰暴露决定着阴道镜是否满意，从而决定着后续处理流程、及治疗方案选择：12属于满意的阴道镜检查，3属于不满意。
①阴道镜下对宫颈的评判：
②阴道镜下对阴道的评判：
可根据相应的阴道镜满意程度及之前细胞学和HPV结果，决定报正常阴道镜、宫颈管取样、多点活检取样以及其他切除取样总组织学病理，而一旦取了病理就进入第三阶梯：组织学的流程。
切除活检范围示意图：
一般门诊的阴道镜并不具有全麻的措施，为了提高效率基本上都做多点活检，阴道镜判断可能浸润的后续将进行诊断性宫颈锥切，当然这种诊断也是一种治疗手段。
3.组织病理学检查
活检的结果即纳入组织病理学的处理流程，分类为CIN123，或者LSIL以及HSIL，或浸润等。对应关系为CIN1——LSIL，CIN23——HSIL，而他们的不同处理则依据下图：
他们的不同处理我将不厌其烦的分别罗列出，但基本上大同小异。
①组织病理学确诊为LSIL
②组织病理学确诊为HSIL
③不同CIN的处理
④不同CIN的处理
七、宫颈病变的治疗：
1、基本原则：
治疗形式根据不同的病变等级及其后续的癌变或扩散风险来制定。
而能否阻止宫颈癌的发展取决于是否破坏和切除整个移行带上皮，而不仅仅是癌前病变区域，这个方法对80-95%的病例有效。因此，要通过转化区的满意程度来选择合适的切除方式，以此来达到尽可能的切除高危病变区。
2、锥切方式选择及缝合：
①锥切方式选择：
②锥切方式比较：
冷刀的好处：往往在于灵活和完整，切缘清晰利于病理医生判读。
电切的好处：往往是出血少康复快，但有可能损坏可以病变的切缘。
注：一般在切除标本的病理单上要这样写“宫颈标本请切12份，切开处为3点，并报切缘。”
③锥切的缝合：
3、宫颈癌的分期：
①宫颈癌2009 FIGO分期：
②宫颈癌2014 FIGO分期：
③宫颈癌早期的临床分期：
微小浸润癌（IA1）：介于HSIL和显著浸润癌之间，是一个组织学概念，提供地转移风险小的可保守治疗的机会。1997年SGO设定：单灶或多灶，最大间质浸润深度不超过3mm，水平播散不超过7mm，同时没有血管淋巴管浸润的证据、没有融合性及不规则状微浸润灶。
微小浸润癌（IA1） 可保守治疗的理论依据：
当病灶浸润深度小于1mm时，淋巴血管间歇受侵率低至8.6%，当病灶浸润深度为3.1~5mm时，淋巴血管间隙受侵率高达22.3%。
淋巴结转移风险：小于1mm时，0.2%；1-3mm时，0.6%；3-5mm时，6.5%。
宫颈浸润癌早期：
IA1：镜下间质浸润深度≤3mm，水平宽度≤7mm。
IA2：镜下间质浸润深度3~5mm，水平宽度≤7mm。
宫颈切除术后尝试怀孕女性有43%成功妊娠，孕早期流产率（16%）及孕中期流产率4%，与普通妊娠人群相似。
④Ib1：临床肉眼病灶直径≤4cm的处理：
⑤局部晚期宫颈癌（Ib2：临床肉眼病灶直径＞4cm~IIa2）的处理：
⑥宫颈癌的放化疗：
八、宫颈癌预后的检测指标：
鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）是宫颈癌特异性肿瘤标志物，临界值为 1.5ng/ml，正常鳞状上皮成分不入血，但癌会释放入血。其对宫颈癌诊断的敏感性44-67%，特异性86-90%，可作为量化指标用于预测疗效，监测复发，警示转移。
九、宫颈癌的随访及预后
十、参考文献：
《宫颈与下生 殖 道癌前病变诊断与治疗》第3版 狄文 2018年10月
《宫颈癌筛查及临床处理：细胞学、组织学和阴道镜学》赵澄泉等 2017年10月
《子宫颈病变的诊治要点》第2版 章文华 2015年4月
《妇产科学最新诊断与治疗》第11版 2018年1月
《妇产科学》第8版 谢幸 苟文丽 2013年3月
《妇产科学》第9版
《妇产科学》八年制 第3版 沈铿、马丁等 2015年8月
《妇产科学》规培教材 杨慧霞、狄文等 2016年2月
半夏长安
2020年5月12日
网友评论