1763年，登基第二年，叶卡捷琳娜二世开办了首所俄国医学院，以培养俄国自己的内科、外科医生与药剂师。为了阻止未婚及贫困女性扼杀自己的婴儿，她动用个人储备金在莫斯科建立起一所育婴堂和附属产院，篮子，轮滑和铃铛等设备保证了有意抛弃婴儿的母亲们的隐私安全。在女皇的支持下，性病专科医院开办，全国各省省会的综合医院、各县都配备了一名内科医生、一名外科医生、两名外科助理、药剂师等。虽然这还远不能满足需要，但与过去一穷二白的情况相比，至少有了初步的医疗条件。
叶卡捷琳娜对当时困扰全世界的一种顽疾则非常严肃。这种疾病就是天花，在它的面前皇室与贫民一样毫无防御能力。少年彼得二世在年仅十五岁的时候便死于这种疾病，伊丽莎白女皇的未婚夫荷尔斯泰因在婚前被它夺去了生命。叶卡捷琳娜同样无法忘记自己的丈夫，在成为“彼得三世”之前也曾饱受天花的折磨，因而面部遭到严重的受损。
1768年6月，天花的免疫接种法出现但饱受争议，叶卡捷琳娜希望自己尽快接受防疫接种，从而打消其他人对这种疾病和接种的顾虑。她在这种医学方法尚不成熟，众人惧怕时，就勇敢地以身作则带头接受接种。在她的示范和影响下，贵族和臣民才陆续开始接受，截止1800年，俄国接受天花疫苗接种的人数达到了200万人。
然而在叶卡捷琳娜挺身而出对抗天花后的第三年，俄国又开始了更为恐怖的腺鼠疫，又称黑死病，病毒来自于跳蚤和老鼠。1770年的俄国愁云密布：3月17日，叶卡捷琳娜颁布法令，宣布在莫斯科实施紧急戒严，剧院演出、舞会和大型集会都被禁止了。3月底随着寒流入侵，死亡率骤然下降，禁令解除。然而6月底疫情再度爆发，到了8月疾病席卷了莫斯科全程，在街头巷尾清理尸体的战士纷纷染病身亡。
9月5日，叶卡捷琳娜得知莫斯科人口的日均死亡率已经攀升到了三四百，尸体被丢得满街都是，遍及全城的检查站陷入了瘫痪，全城百姓面临着饥饿的威胁，因为不再有人向城内输送补给品。所有患者无论性别与年龄，都必须被送入隔离中心。莫斯科成为疫情中心，这座城市失去了控制，贵族们纷纷弃城而逃，住到乡下的别墅。工厂和商店陆续关闭，工人、农奴和城镇居民跟一窝窝的老鼠住在拥挤的木屋里，老鼠的身上寄生着大量携带有病毒的跳蚤。9月末的报告显示，日均死亡人数已经超过800人。
为了控制疫情，军队动用武力对市民进行镇压，强制推行各种举措：发放药品，指导民宅里和大街上腐烂的尸体清除，彭励农奴参与救助就可以获得自由民的身份，开办孤儿院、开放粮仓，发放救济金等。在接下来的两个半月时间里，大量地为幸存者购置食物和衣服，修建收容所，焚烧死者的衣物和三千多所年代久远的木屋，并恢复了曾经引起多起骚乱事件的强制性隔离措施。负责这场战“疫”的格里高利.奥洛夫几乎无休无眠，他的敬业精神和大无畏的态度，以及付出的心血激励着其他人。
9月，累计死亡人数高达21000人，到了10月这个数字降到了17561，11月为5555，12月为805，等到寒冬到来，疫情终于得到了控制。这场瘟疫总共夺去了莫斯科55000人的生命，占全城总人口的1/5。为了防止疫情的再次爆发，在接下来的两年里，俄国南部边境一带都坚持实施隔离措施。
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