2021年2月，《Cell Discovery 》发表了深圳华大生命科学研究院、深圳国家基因库、中国科学院大学华大教育中心、哥本哈根大学等单位合作取得的最新成果“A genome-wide association study for gut metagenome in Chinese adults illuminates complex diseases”。
在此项研究中，研究团队首次利用全基因组和全宏基因组的高深度测序数据，在由632名健康中国人组成的高深度发现队列和由663名个体组成的低深度验证队列中确定了基因-微生物群的关联。同时还首次进行了性别特异性微生物组全基因组关联研究（M-GWAS），以调查性别之间肠道微生物群-基因组关联的差异。此项研究揭示了宿主基因对肠道菌群的组成和功能潜力具有相当大的影响，为基因、微生物组学与疾病(如结肠直肠癌和心脏代谢疾病)之间的关联提供了许多可验证的假设。
本研究中测序数据已存储于国家基因库生命大数据平台（CNGBdb），项目编号：CNP0000289。
研究背景
肠道微生物群被认为在宿主健康和疾病中发挥重要作用。在老鼠和人类双胞胎身上的研究已经观察到一些细菌的遗传性，然而对遗传关联的重要性仍有疑问。另外由于目前的研究缺乏高深度全基因组测序(WGS)的数据，意味着这些研究依赖于SNPs的推算，可能会遗漏插入/缺失(INDELs)、拷贝数变异(CNVs)带来的潜在关联，尤其是罕见变异。此外，以往关于宿主基因组与肠道微生物群关联的研究主要是针对欧洲血统的人群。因此，宿主基因组如何影响亚洲人群肠道微生物群需要进一步研究。
主要结果
与在欧洲队列中使用芯片数据的M-GWAS不同，研究团队根据相关文献推荐的肠型分类方法确定了与肠型相关的宿主遗传关联。研究结果表明该中国队列的微生物群主要以Bacteroides和Prevotella两大群体为主。研究团队还对遗传变异和微生物组β-多样性之间的关联进行了研究，发现了5个在全基因组范围内具有边际意义的位点。为了研究宿主基因组对肠型的影响，研究人员还鉴定了两个提示性位点，解释了11%的类杆菌变异。
研究团队利用常见变异、罕见变异和基于拷贝数变异的关联分析发现了与肠道微生物群相关的丰富信号（确定了320个显著关联，涉及37个位点和51个细菌类群），尤其是在代谢、神经和免疫功能方面。
根据性别进行分层分析发现了男性和女性的差异关联，确定了33个与肠道细菌相关的男性特异性和37个女性特异性关联。此外，研究人员还调查了性别特异性基因和GWAS目录中性状或疾病相关基因之间的重叠基因，发现位于女性特异性基因座的基因富集在四种表型中，包括两种代谢特征，即代谢物水平（高香草酸）和C反应蛋白水平或甘油三酯水平（多效性）；而位于男性特异性位点的基因主要富集于系统性红斑狼疮相关性状。
研究团队还注意到M-GWAS有助于从MWAS中了解生物标志物，例如三种产生丁酸盐的物种R. intestinalis, Eubacterium rectale 和 Faecalibacterium prausnitzii与T2D、ACVD和肥胖症有关，Alistipes shahii与较低的BMI有关。
此项研究通过对1295名个体进行的两个阶段宏基因组的全基因组关联研究明确地表明，在了解人类健康和疾病的过程中，微生物组学和GWAS研究都不容忽视。
与在欧洲队列中使用芯片数据的M-GWAS不同，研究团队根据相关文献推荐的肠型分类方法确定了与肠型相关的宿主遗传关联。研究结果表明该中国队列的微生物群主要以Bacteroides和Prevotella两大群体为主。研究团队还对遗传变异和微生物组β-多样性之间的关联进行了研究，发现了5个在全基因组范围内具有边际意义的位点。为了研究宿主基因组对肠型的影响，研究人员还鉴定了两个提示性位点，解释了11%的类杆菌变异。
首发公号：国家基因库大数据平台
参考文献
Liu, X., Tang, S., Zhong, H. et al. A genome-wide association study for gut metagenome in Chinese adults illuminates complex diseases. Cell Discov 7, 9 (2021).
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