2023-04-12

Nat Med | AI整合ctDNA指标改善肺癌风险分层

原创 M. B. 图灵基因 2023-04-12 15:14 发表于江苏

撰文：M. B.

IF=87.241

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亮点：

1、通过实体瘤反应评价标准将ctDNA风险与第6周治疗反应相结合，改善患者风险分层。

2、ctDNA水平在训练数据中具有预后性，可以预测生存率。

3、治疗中ctDNA测量可在药物早期开发发挥效用，支持临床试验场景中的早期决策。

近日，美国基因泰克公司的David Shames团队在《Nature medicine》杂志上发表了名为“A longitudinal circulating tumor DNA-based model associated with survival in metastatic non-small-cell lung cancer”的文章。治疗性肿瘤学的一大挑战是确定谁可能从特定疗法中获得生存益处。用于预测生存率的纵向循环肿瘤DNA（Circulating tumor DNA, ctDNA）动力学研究通常是小规模或非随机的，作者评估了来自随机3期IMpower150研究的466例非小细胞肺癌（Non-small-cell lung cancer, NSCLC）患者5个时间点的ctDNA，比较了化疗-免疫检查点抑制剂（Chemotherapy-immune checkpoint inhibitor, chemo-ICI）联合治疗，并使用机器学习来联合模拟多个ctDNA指标预测总生存期（Overall survival, OS）。

该模型可以对患者进行风险分层，且使用ctDNA模型对临床试验场景的模拟表明，早期ctDNA检测在预测试验结果方面优于早期放射成像。总的来说，在治疗过程中测量ctDNA动力学可以改善患者的风险分层。

治疗性肿瘤学的一大挑战是确定谁可能从特定疗法中获得生存益处。在治疗过程中对肿瘤药物的治疗效果进行基于成像的评估，并告知患者肿瘤对药物或药物组合的反应，那么患者的预后将有助于医生的决策。此外，基于成像的模式已被开发为总生存期（Overall survival, OS）的替代指标，并且是肿瘤药物试验中广泛使用的终点。

然而，对于某些类型的药物，包括癌症免疫治疗，无进展生存期（Progression-free survival, PFS）或总缓解率并不总是与OS相关，由于药物疗效的替代指标与OS之间缺乏相关性，而肿瘤药物试验通常依赖于将OS作为主要终点，这就意味着试验可能需要很多年才能完成。因此，在治疗过程的早期使用比OS更好的替代方法评估免疫治疗药物的疗效非常重要。

循环肿瘤DNA（Circulating tumor DNA, ctDNA）检测通过使用简单的抽血提供患者预后和治疗反应的实时评估来改变患者管理。ctDNA是血液循环中总游离DNA的一个子集，被认为是来自坏死或凋亡的细胞。手术后ctDNA检测阳性已被证明是预后不良的因素，但迄今为止，ctDNA动力学作为生存替代物的临床实施受到小样本量，没有随机化的研究设计或不清楚哪些ctDNA收集时间点和汇总指标最适合预测生存结果的限制。

1. 循环肿瘤DNA（Circulating tumor DNA, ctDNA）水平在训练数据中具有预后性

单独使用早期肿瘤评估影像学进行风险分层显示，与第6周部分缓解（partial responses, PR）患者相比，第6周疾病稳定（Stable disease, SD）患者的OS在数值上更短。然而，在相似时间点生成的ctDNA数据显示，ctDNA水平接近或高于检测线的患者与维持或降低ctDNA至检测线以下的患者相比，OS更短。

通过实体瘤反应评价标准将ctDNA风险与第6周治疗反应相结合，进一步改善患者风险分层。将SD患者可以分为SD/ctDNA高风险与SD/ctDNA低风险。第6周PR患者也可分为PR/ctDNA高危与PR/ctDNA低危。

2. 使用循环肿瘤DNA（Circulating tumor DNA, ctDNA）指标预测生存率

由于在C3D1时间点OS的模型性能最好，因此作者选择C3D1的OS模型进行进一步的研究。为了确定C3D1时间点OS ctDNA模型的特征，作者选择在> 50%的交叉验证训练期间确定ctDNA特征，通过邻门分析具有正增益度量，将模型中的特征数量减少到只有5个指标，包括与每毫升平均肿瘤分子（Mean tumor molecules per ml plasma, MTM）相关的指标、检测到的突变数量和总ctDNA浓度等指标。在个体上，这些指标显示OS的单变量c指数在0.55和0.60之间。使用整个训练数据集中的5个ctDNA特征拟合C3D1 时间点OS ctDNA模型，最终c指数为0.66。

在训练数据中选择合并模型预测的数字阈值，将患者分为三组，包括高风险组（分子进展性疾病（Molecular progressive disease, mPD），训练集的28%）、低风险组（分子反应（Molecular response, mResp），训练集的32%）和中等风险者（分子疾病稳定（Molecular stable disease, mSD），训练集的40%）。Kaplan—Meier分析证实了训练数据中这三组对OS的预后价值。

3. 循环肿瘤DNA（Circulating tumor DNA, ctDNA）在滞留测试数据集中的风险分层

在c指数为0.67时测试C3D1时间点OS ctDNA模型血浆可评价的滞留测试集，发现训练集中选择的预先规定的阈值也为测试数据中的风险组提供了良好的分离。与低中危患者相比，ctDNA模型高危组显示OS更短；在第6周肿瘤评估为SD的患者中，测试集中的模型预测也表现良好，预先规定的阈值可以将SD患者进行风险分层；同样，测试集中ctDNA模型预测在PR患者中也表现良好，能够确定高危PR亚组。这些发现支持了ctDNA模型在NSCLC多种治疗和环境中的潜在临床实用性。

4. 循环肿瘤DNA（Circulating tumor DNA, ctDNA）模型作为药物早期开发的效用

为了有利于转移性肺癌的临床药物开发，应在早期时间点灵敏地检测治疗组之间的OS差异。在这项研究中，对照组患者接受BCP（Bevacizumab + Carboplatin + Paclitaxel），实验组患者接受ABCP（Atezolizumab + Bevacizumab + Carboplatin + paclitaxel）或ACP（Atezolizumab + Carboplatin + Paclitaxel）。注意到，ABCP组和ACP组具有相似的OS结果。为了探索ctDNA OS模型是否可以提供治疗疗效的早期信号，比较了不同治疗组之间的ctDNA mResp率，并与实体瘤反应评价标准进行对比。ACP组的ctDNA mResp率高于ABCP组，而在第6周，ABCP组的缓解率在数值上高于对照BCP组，ACP组的缓解率低于对照组。

总的来说，这些发现表明，治疗中ctDNA测量可在药物早期开发发挥效用，以支持临床试验场景中的早期决策。

技术路线

这是第一项在大型、随机3期临床试验中系统评价纵向ctDNA动力学实用性的研究。作者的研究表明，在纵向时间点收集的ctDNA指标可用于对接受化疗-免疫治疗联合治疗的转移性非鳞状NSCLC患者进行风险分层并预测其生存期。值得注意的是，在一个外部患者队列中，作者的模型预测了高危患者，其中治疗环境和ctDNA技术存在差异，这进一步支持ctDNA预测多种NSCLC环境的OS潜在临床效用。总体而言，作者在一项大型随机研究中以前所未有的分辨率绘制了ctDNA动力学图，表明ctDNA有望作为药物开发过程中决策的早期终点，为治疗决策提供信息。

教授介绍

David S. Shames，基因泰克公司高级研究员，肿瘤学生物标志物领域的开发执行总监。

参考文献

Assaf ZJF et al. “A longitudinal circulating tumor DNA-based model associated with survival in metastatic non-small-cell lung cancer.” Nat Med. 2023 Mar 16. doi: 10.1038/s41591-023-02226-6.