本文选自Nature communication，doi.org/10.1038/s41467-020-14324-x，喜欢的朋友可以自行下载
摘要：铁死亡是一种新定义的调节性细胞死亡形式，其特征是脂质过氧化氢的非依赖性积聚。Erastin是铁死亡激活剂，与电压依赖的阴离子通道VDAC2和VDCA3结合，但Erastin处理会导致这些通道的降解。在这里，作者表明，Nedd4是在erastin处理后被诱导的，这导致了通道的泛素化和随后的降解。Nedd4的缺失限制了VDAC2/3的蛋白质降解，从而增加了癌细胞对Erastin的敏感性。通过了解Erastin诱导细胞抵抗的分子机制，我们可以发现细胞如何适应新的分子来维持动态平衡。此外，由FOXM1-Nedd4VDAC2/3负反馈环介导的Erastin诱导的耐药性为克服铁死亡激活剂的耐药性提供了初步的框架。
首先作者验证erastin是否可以降解VDAC,发现只有VDAC2/3在加erastin是发生时间和浓度依赖性明显变化，然后作者敲了VDAC，可以显著抑制铁死亡，
共同过表达VDAC才能促进铁死亡过程，然后作者看了蛋白和mRNA水平变化，发现是转录的修饰引起VDAC改变，加入蛋白酶体抑制剂后可以恢复VDAC的减少，溶酶体抑制剂NH4Cl处理细胞并没有发生改变，发现erastin通过泛素化VDAC促进其降解。（其实泛素化是蛋白降解的主要方式）
作者紧接着又看看了是哪种泛素化连接酶发挥了这个作用。通过对VDAC2/3的蛋白质序列的研究，我们推测了一个富含脯氨酸的PPxY基序，该基序可以被Nedd4识别，在UbiBrowser数据库中，Nedd4被预测为VDAC2/3的主要E3连接酶，可信度最高，然后做了pull down，发现是NEDD4的WW基序发挥直接与VDAC2/3结合的功能。
紧接着作者验证了NEDD4可以使VDAC2/3泛素化降解。也是正反验证的过程，NEDD4过表达VDAC半衰期降低，敲减后延长。
然后看看NEDD4与erastin诱导铁死亡的关系。NEDD4可以改善铁死亡。
紧接着作者发现VDAC家族中1蛋白也有和2.3相同的基序，但是不能被NEDD4降解，那么作者就进一步看了看是不是NEDD4和VDAC结合的位点是否只有2.3特有。
然后作者看了看NEDD4上游的转录因子水平FOXM1变化。作者进一步验证了erastin诱导NEDD4是通过FOXM1发挥的。
最后一波动物实验，重复了上述细胞实验结果。
中规中矩的一篇文章，不知道为什么能投到NATURE COMMUNICATION 上，可能对于erastin靶点的研究比较深入吧，而且铁死亡是热点领域，阐明了细胞对于铁死亡诱导是逐渐适应的过程，这个实验可以继续向下做做，可以做做erastin耐药先关的内容，看看耐药是因为什么，是还原组分明显增多导致的，还是erastin诱导了xc转运系统的改变导致的等等。欢迎批评指正。
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