Omicron对许多接种了疫苗的人造成突破性感染，甚至对有些处于恢复期的新冠患者造成二次感染，在新冠感染的防线变得极其脆弱的情况下，最大程度降低重症率就是我们必须死守的底线，研究显示，接种3针mRNA新冠疫苗能极大降低重症率，但其中原由值得我们进一步探讨。
4月21日，美国洛克菲勒大学的Michel C. Nussenzweig教授团队在Nature杂志上发表了一篇题为“Increased Memory B Cell Potency and Breadth After a SARS-CoV-2 mRNA Boost”的报道。记忆B细胞可以从生发中心发育，也可以直接从生发中心独立的活化B细胞室发育。位于生发中心的B细胞经历多轮分裂、突变和选择，而处于激活区的B细胞只经历有限数量的分裂，携带较少的突变。这两种途径在整个免疫反应过程中都保持活跃。研究数据表明，第3针mRNA疫苗扩大了记忆B细胞的持续克隆，并扩大了先前未被发现的克隆群，这些克隆携带指示生发中心驻留的突变。
在本研究中共招募了42名之前没有SARS-CoV-2感染史的志愿者，年龄在23-78岁之间，男性占48%，女性占52%。志愿者接受了Moderna (mRNA-1273)或Pfizer-BioNTech (BNT162b2) mRNA疫苗。采集志愿者血液的时间点如下：1)第1针疫苗接种后2.5周；2)第2针疫苗接种后1.3个月和5个月；3)第3针疫苗接种后1个月。
ELISA结果显示在第2针疫苗接种后的5个月内，抗体反应性显著下降。但在第3针疫苗接种后，抗体滴度显著增加，与第2针疫苗接种后1.3个月相似。在接种第2针疫苗1.3-5个月后，志愿者血浆中和病毒效价降低7.3倍，接种第3针疫苗后，中和效价则提高11.9倍。但对于变异株Beta、Delta和Omicron BA.1，第3针疫苗接种后的中和效价显著降低，这也就解释了为什么接种者仍然特别容易受到这种变体的感染。
记忆B细胞是B细胞的一种亚型，在原始感染后在生发中心内形成，在再次感染的情况下，记忆B细胞在产生加速和更强的抗体介导的免疫反应(也称为二次免疫应答)中起重要作用。记忆B细胞是保留了以前感染信息的B淋巴细胞。因此抗体可以在随后同一病原体再次感染时更快地产生。与第2针疫苗相比，接受第3针疫苗后的血液中记忆B细胞数量显著增加。在第2针疫苗接种后5个月和第3针疫苗接种后1个月，记忆细胞扩增克隆分别占总细胞数的33%和47%。
与第2针疫苗接种后5个月相比，第3针疫苗接种后新出现的记忆细胞独特克隆数量增加了1.7倍，但是不具有统计学显著性。与第2针疫苗接种5个月后出现的独特克隆相比，第3针疫苗接种后这些细胞的突变程度更高。第3针疫苗接种后体细胞突变的数量明显大于第2针疫苗接种5个月后的数量，这表明记忆细胞持续的进化和细胞分裂。总之，第3针mRNA疫苗的接种与记忆B细胞室的扩大和进一步进化有关。
研究者克隆并表达了472个单克隆抗体(mAb)，包括来自每个克隆扩展家族的一个代表性单克隆抗体。第1针疫苗接种后分离出34个抗体，第2针疫苗接种后1.3个月和5个月后分别分离出79和168个抗体，第3针疫苗接种后分离出191个抗体。但是总体而言，随着时间的推移或疫苗剂量的增加，结合力并没有发生显著的变化。
在第2针疫苗接种后1.3至5个月期间，抗体效价没有显著变化，但在第3针疫苗接种后，抗体效价有所提高。值得注意的是，在第3针疫苗接种后，即在第1针疫苗接种后大约9个月，分离出的抗体的效力与在感染后12个月从康复期接种疫苗的个体分离出的抗体没有区别。在第3针疫苗接种后，持续存在的克隆也显示出中和活性的改善。第3针疫苗接种后1个月分离的抗体的相对效力与感染后12个月从康复期接种疫苗的个体分离的抗体相似。综上所述，与第2针疫苗接种后1.3个月相比，第3针疫苗接种后1个月，记忆B细胞室中表达的抗体中和效力显著提高。在第2针疫苗接种后5个月至第3针疫苗接种后1个月期间，新检测到的单个抗体和独特的扩展记忆B细胞克隆是中和活性提高的主要原因，这些克隆仅在第3针疫苗接种后被检测到。
在第2针疫苗接种后，从接种个体获得的大多数抗RBD中和抗体属于1类和2类，它们针对的是与ACE2结合位点重叠的区域。这些抗体通常比针对RBD更保守碱基且不直接干扰ACE2结合的3类和4类抗体更有效。早期产生的1类和2类抗体易受ACE2结合位点及其周围突变的影响，这些位点在许多变体中都被发现，但是相同抗体的进化版本可能具有耐药性。根据冠状病毒的结构信息和序列保守性，跨越3类或4类、1类或2类的抗体可能比单独的1类或2类作用更广泛，因为它们的表位包括保守序列；同样，它们可能比单独使用第3类或第4类更有效，因为它们可以直接干扰ACE2和RBD之间的相互作用。
第2针疫苗接种后获得的最大RBD结合抗体组属于1/2类。尽管在第2针疫苗接种后1.3至5个月期间，与RBD结合的抗体类别的总体分布没有显著变化，但1类和2类抗体的相对代表性降低。在第3针疫苗接种后，1/4类和3类RBD结合抗体的表达显著增加，这些差异可以由在第3针疫苗接种后出现的独特克隆和抗体单体解释。
在对含有Delta和Omicron BA.1刺突蛋白假型病毒的测试中发现针对Omicron BA.1中和抗体的比例从15%（第2针疫苗接种后）增加到50%（第3针疫苗接种后）。第3针疫苗接种增加了Omicron RBD结合B细胞的频率。因此，第3针疫苗接种后出现的记忆B细胞克隆显示出越来越高的广度和效力，以对抗代表疫苗中不存在的变种假病毒。从感染冠状病毒12个月后处于康复期且未接种疫苗的个体中获得抗体，其抗体的中和广度随着时间的推移而显著增加。与之相比，第3针疫苗接种后（在初次接种约9个月后）诱发抗体的中和广度同样广泛。
被动接种的抗体可以预防SARS-CoV-2感染，如果及早提供，可以预防严重疾病。第3针mRNA疫苗可增强包括Omicron在内的多种SARS-CoV-2变种的血浆抗体反应，但其水平不足以防止许多个体出现突破性感染。第3针疫苗也会增加记忆B细胞的数量，这些细胞会产生更强效和更广泛的抗体。
表达更有效和更广泛抗体的记忆B细胞似乎对循环血浆抗体水平没有贡献，但当以疫苗或感染形式对抗抗原时，它们会在3-5天内产生大量抗体。接种抗体可防止感染的最严重后果。因此，多样化和扩展的记忆B细胞区室可能是第3针mRNA疫苗增强对严重疾病保护的关键机制。
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