在药物开发领域中，候选药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）性质很大程度上决定了药物研发的成功率。传统的药物设计方法主要针对小分子的脂水分布系数（logP）、极性表面积（PSA）等理化性质进行优化。虽然这类方法在早期的先导化合物筛选的过程中比较有效，但是在先导化合物优化阶段，化合物骨架和关键官能团已经确定，这类方法往往无能为力。小分子内在的氢键强度（intrinsic hydrogen bond strength）对于药物的ADME性质也有很大的影响，特别是渗透性、P-糖蛋白（P-gp）的外排作用。在先导化合物优化阶段，药物化学家可以通过调节小分子氢键强度进而来调节渗透性或者P-gp的外排性质。然而小分子的氢键强度常常是通过量子化学来进行预测，但这种计算的效率偏低，难以满足快速和高通量的早期药物研发。近日，美国礼来公司研发人员提出了一种基于片段的（fragment-based）高通量（high-throughput）预测氢键强度的计算方法，并详细列举了大量实例。这一成果发表在最近出版的Future Medicinal Chemistry。
作者首先针对传统的氢键强度计算方法进行了性能分析（profiling），找出了最佳的计算方法，并得到了2-5倍的提速。此外，作者对于新方法的计算结果也进行了系统的验证。
图1、不同方法预测氢键强度的平均计算时间。
文章还对近4000个类药化合物进行了分析，证实了氢键强度与分子渗透性（Papp× 10-6 cm/s）与是否为P-糖蛋白底物（P-gp substrate）的关系是一个整体的趋势。化合物的氢键强度越大，其为P-糖蛋白底物的比例越大，渗透性越低。
图2、氢键强度与分子渗透性和是否为P-糖蛋白底物的整体趋势。
另外，文章还列举了13个例子，其中1,2,4-三唑并吡啶与1,2,3-三唑并吡啶结构类似（图3），极性表面积（PSA）一样，氢键数量也一样，但由于他们的氢键强度降低了2.59，从P-糖蛋白底物变为了非底物。这种局部而细微的区别对于先导化合物的优化、修饰有很大的帮助。
图3、由于氢键强度的不同，1,2,4-三唑并吡啶为P-gp底物，而1,2,3-三唑并吡啶为P-gp非底物。
表1、13对化合物由于氢键强度影响其是否为P-gp底物
最后，文章还讨论了分子内氢键的神奇作用。在文中的示例中，通过极小的结构变动，将本来的P-pg底物变成了非底物，从而极大增加了血脑屏障的通透率。
图4、分子内氢键对氢键强度计算的影响
作者发展了一种基于片段的高通量预测类药分子氢键强度的计算方法。该方法基于预先计算的片段分子库，使得其计算类药分子氢键强度的速度大大提升。该方法也可以拓展到其他需要QM计算的性质等。通过分析P-gp NER （P-gp Net Efflux Ratio）和被动渗透证明了该方法的有效性。该方法有助于药物研发者对先导化合物的性质进行优化改造。
参考文献：
Shen, J.; Yang, Y.; Broughton, H.; Watson, I. A.; Desai, P. V. High-Throughput Hydrogen Bond Strength Calculation and Its Applications in Optimizing Drug ADME Properties. Future Medicinal Chemistry 2019. https://doi.org/10.4155/fmc-2018-0470 .
想了解更多CADD最新进展? 请关注专业的公众号: ComputArt计算有乐趣
网友评论