1. 紧密连接和Claudins家族
相邻上皮细胞之间的细胞旁空间被几种类型的细胞-细胞连接所密封，其中一种是紧密连接（Tight Junction， TJs）。TJs是正常上皮细胞与细胞黏附的重要功能组成部分，它们通过机械的方式连接细胞，形成上皮通透性屏障，阻止细胞间的大分子运输，通过划分膜上下区域赋予上皮细胞极性。
TJ是由多种蛋白组成的复合物，是上皮和内皮细胞最顶端的连接复合体。现已证明，有很多种蛋白质参与紧密连接的形成，主要由闭锁蛋白（occludin）、Claudin蛋白、膜周蛋白家族（ZO蛋白）以及连接黏附分子（junctional adhesionmolecule）等。
Claudins家族是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白，于1998年被确定为TJs组装所必需的主要整合膜蛋白，是构成TJs最关键的蛋白之一。Claudin蛋白的结构使得Claudins紧密蛋白家族能够有效维持上皮细胞和内皮细胞的极性。
Claudin蛋白介导的紧密连接是通过不同细胞之间的Claudin蛋白多聚体来实现的。Claudins蛋白主要在上皮细胞中表达，它的功能主要是调节屏障结构的渗透性。
人们最初对Claudins的理解是基于它们的标准屏障功能。然而，近几十年来，越来越多的证据表明，claudins可能参与信号转导，并在肿瘤发生的几乎所有方面都有参与，包括炎症、生长、存活、增殖、上皮-间质转化（EMT）、转移、治疗抗性和癌干细胞（CSC）更新。
此外，claudins的表达具有组织特异性，一些claudins仅在极少数正常或癌症组织类型中表达。大多数claudins埋在正常组织的TJ复合体中，恶性转化过程中TJ的扰动导致claudins的表位暴露在肿瘤细胞表面。因此，claudins已展现出作为诊断和预后的生物标志物或治疗靶点的前景，成为生物技术和制药行业的焦点。目前，多种靶向claudins的单抗、双抗、ADC和CAR-T都已进入临床，并且显示出良好的前景。
2. Claudin蛋白的结构和功能
目前，哺乳动物claudin家族由27种蛋白质组成，许多选择性剪接claudin蛋白在各种组织中表达。
Claudins是四次跨膜蛋白，包括四个跨膜结构域（TM1-4）、细胞内N端和C末端以及两个细胞外环（ECL1和ECL2）。ECL1包含四条β链和一条胞外螺旋（ECH），ECL2包含一条β链和一个细胞表面暴露的部分跨膜结构域。
ECL参与claudin链之间相互作用的形成，并通过两个可变区域形成基于claudin的闸门功能。根据生理学研究，提出了两种闸门功能机制：“孔隙”机制，其中溶质或离子通过由TJ链形成的细胞旁通道，以及“泄漏”机制，溶质可能通过TJ链中的断裂。
此外，Claudin蛋白的羧基端具有潜在磷酸化位点和PDZ（PSD-95/Dlg、/ZO-1）结合序列，磷酸化能调节其在紧密连接复合体中的定位，而PDZ结合序列使Claudin蛋白可与紧密连接膜相关蛋白的鸟苷酸激酶同及富含PDZ结构域的蛋白-1结合，在信号转导中发挥重要的作用。通过与许多其他信号分子的相互作用，claudin主要作为抑制因子发挥作用，从而影响细胞生长、存活、增殖和分化。
Claudin蛋白是构成紧密连接的最主要的功能分子之一，几乎分布于人体的各个组织器管中。其功能主要为：
- 维持细胞极性及屏障功能：紧密连接存在于细胞上皮或内皮之中对于封闭细胞间的空隙有重要作用，其中Claudins与其它蛋白组成的连接复合体将细胞内外液体溶质区分，细胞外侧质膜被紧密连接功能性的分成顶侧的脂质部分和基侧的蛋白部分两个不同的功能区，并且阻止这两个不同功能区之间的相互弥散，从而形成了细胞的极性，其中JAM对于细胞极性的形成具有一定作用。
- 选择通透功能：Claudins可调节离子及大分子物质跨细胞旁路的被动转运，允许离子及小分子可溶性物质通过，并阻止微生物及毒性大分子的通过，从而维持细胞内环境的稳态。不同的Claudin亚型以多种组合方式构成不同的紧密连接复合体，以适应不同组织选择通透的差异性。
3. claudin在癌症中的表达及其作用
已有的多项研究表明，claudin的表达具有组织特异性，并且似乎随着癌症发生而逆转。也就是说，在claudin特异性高表达组织发生的癌症中，claudin的表达下调；而在claudin低表达组织发生的癌症中，claudin表达上调。
Claudin-18剪接变异体2 (CLDN18.2)是一种胃特异性的紧密连接蛋白，在许多癌症中都有表达。Claudin18.2在乳腺癌、结肠癌、肝癌、头颈癌、支气管癌以及非小细胞肺癌等多种原发恶性肿瘤中异常激活和过度表达，尤其好发于消化系统恶性肿瘤，包括胃癌（70%），胰腺癌（50％），食管癌（30％）等。在肿瘤中，Claudin18.2参与肿瘤细胞的增殖分化和迁移。
与claudins的各种表达模式一致，已经报道了claudins在促肿瘤和抗肿瘤中的作用。claudins抑制或促进肿瘤发生的确切机制尚不清楚。Claudins的抑制癌症作用机制可能涉及其屏障和信号转导功能，claudins在生理状态下阻止外源物质通过旁细胞空间；否则，会发生炎症，这是癌症最常见的诱因。此外，上皮屏障的丧失可能导致生长因子渗入粘膜，以促进肿瘤转化和生长。
关于其致瘤作用，研究主要集中在claudins激活各种信号通路或蛋白酶以促进肿瘤发生的假说。在TJs之外，claudins通过与其他分子，如上皮细胞粘附分子（EpCAM）、膜型基质金属蛋白酶（MT MMPs）、金属蛋白酶10（ADAM10）和整合素，的结合参与信号转导、ECM降解和受体切割，导致许多致癌途径的激活。Claudins还与转录因子（TF）形成复合物，如YAP/TAZ和β-连环蛋白，以诱导这些TF的核积累。通过这些机制，claudins被认为在肿瘤生物学的几乎所有方面和肿瘤发展的所有步骤中发挥作用。
网友评论