2022-07-13

Nat Rev | 靶向端粒：抑制端粒维持机制癌症疗法的进展

原创 榴莲不酥 图灵基因 2022-07-13 13:24 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

撰文：榴莲不酥

IF= 69.800

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亮点：

1. 讨论了端粒酶和谷丙转氨酶维持端粒的机制差异和目前用于检测每种机制的方法；

2. 介绍了在重新利用现有治疗药物方面的显著进展，以及根据其使用的端粒维持机制（TMM）来针对癌症类型的新途径；

3. 通过发现和利用端粒本身的内在弱点来触发导致细胞死亡的快速细胞效应，这些机会不仅限于抑制端粒维持。

2022年7月5日，在nature reviews cancer杂志上发表了一篇名为“Targeting telomeres: advances in telomere maintenance mechanismspecific cancer therapies”的文章，讨论了可用于临床诊断端粒延伸替代机制（ALT）的检测技术，并整理了端粒酶介导和端粒延长通路中断子作为癌症治疗的研究进展。重点讨论了靶向TMM进行癌症治疗的机会和局限性，特别关注新的、重新利用的和新兴的治疗方法。

癌细胞通过激活TMM来建立复制永生，无论是端粒酶还是ALT途径。以端粒为靶点是治疗癌症的一种新思路。端粒酶抑制剂历来被认为是具有前途的抗癌药物，尽管其具有侵袭性并且预后不良。端粒酶活性是通过人类端粒酶逆转录酶（hTERT）来实现的，hTERT是端粒酶的催化成分，而hTERT是端粒酶的催化成分将端粒重复序列直接反向转录到染色体末端。最成功的hTERT小分子抑制剂是BIBR1532，其是从体外筛选中发现的，对端粒酶有选择性。BIBR1532在非催化位点与hTERT结合，从而通过非竞争性动力学抑制端粒酶活性。一般来说，非竞争性抑制剂更有效，因为它们不必与内源性底物竞争。BIBR1532不阻断初始端粒延伸事件，而是与端粒酶拇指结构域的疏水口袋相互作用，以防止进行性端粒重复添加所需的进一步易位。

端粒酶可以通过刺激针对表面hTERT的免疫反应的疫苗进行治疗。癌细胞可以加工内源性hTERT并通过主要组织相容性复合物（MHC）I和II分子在细胞表面呈递hTERT肽。hTERT疫苗通常包含酶的肽，这些肽被注射到真皮中，在那里树突状细胞将抗原呈递给淋巴结中的CD4+ T辅助1（TH1）细胞。这些hTERT特异性TH1细胞迁移到肿瘤中，在那里它们刺激CD8+ T细胞对表达hTERT的癌细胞的活性，或通过释放细胞因子、FAS或肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）凋亡诱导受体相互作用直接杀死癌细胞。

G4配体最初被认为是通过抑制端粒酶与端粒DNA的结合而对端粒酶活性起负调节作用的。与此基本原理相一致，通过POT1解开端粒G4s对于正常端粒酶过程和防止端粒酶停滞是必要的。已经开发了许多G4稳定配体，包括端粒抑素、TMPyP4、RHPS4和吡咯他汀，它们在抑制端粒酶结合和加工性的能力上有很大差异。图1：端粒酶介导的端粒延长及抑制这一过程的治疗方法

端粒酶在生殖系和大多数干细胞群体中具有活性，但在分化的体细胞中通过hTERT的沉默表达而受到抑制。hTERT的异色基因组环境促进了hTERT的紧密抑制，只有少数hTERT分子足以维持端粒长度。癌细胞使用多种方法重新表达hTERT，从而重新激活端粒酶，hTERT启动子突变可以通过招募最常见的泛癌驱动点突变中的转录因子ETS家族来替代天然hTERT沉默。

端粒ALT的替代延长是一种依赖HDR延长端粒的非端粒酶依赖性TMM。因此，ALT阳性细胞的定义是在没有端粒酶的情况下维持端粒的能力。ALT机制的激活涉及端粒向重组允许状态的转变，这涉及端粒染色质的改变和复制应激水平的升高。然而，ALT阳性癌症中ATRX或DAXX突变的低发病率表明染色质失活可能有助于但不是ALT诱导活性的必要条件。总之，这些数据支持对ALT启动、ALT传播和维持的不同端粒染色质环境的要求。图2：染色质重塑产生ALT允许状态

当DNA中的损伤阻碍复制叉的进展时，可能会出现复制叉停滞，进而形成复制应激。由于异常的端粒染色质和改变的蛋白质结合，使用ALT途径的细胞中的端粒（ALT端粒）表现出DNA的加剧损伤和复制应激。复制应激反应蛋白SWI、SNF相关基质的相关肌动蛋白依赖性染色质亚家族A样蛋白1调节因子(SMARCAL1)，连同范科尼贫血蛋白范科尼贫血互补组M（FANCM）和FANCD2，在管理ALT端粒的复制应激水平中发挥重要作用。图3：利用ALT对端粒复制应力进行消解

这些蛋白质重塑复制叉，触发叉回归和复制的重新启动。如果不修理，停滞的前叉可能会恶化为DSB最终促进DNA修复因子的募集和延长端粒的HDR机制的参与。ALT端粒同时参与多种修复途径，具有不同的要求、时间动力学和结果。ALT途径通路产生了几种生物标记物，可用于在临床前研究中识别ALT活性。由于广泛的同源重组（HR），ALT阳性细胞表现出异质的端粒长度和端粒姐妹染色质交换的数量增加。ALT阳性细胞中的端粒合成主要发生在早幼粒细胞白血病（PML）核体的亚型中，称为ALT相关早幼粒细胞白血病小体（APB）。APB是由液-液相分离形成的核病灶，促进端粒结合和聚集。APB是使用ALT的细胞所特有的，由PML和Sp100蛋白外壳以及庇护素成分、参与DNA复制和修复的蛋白质以及端粒DNA组成，通过非共价小泛素样修饰物（SUMO）-单相互作用基序（SIM）相互作用结合在一起。ALT活性涉及断裂诱导的复制，并可产生丰富的染色体外端粒重复序列（ECTR）。图4：使用ALT在端粒上参与多种DNA修复途径

在过去的几十年里，端粒酶抑制剂一直是人们关注和研究的焦点，而ALT阳性癌症仍然被忽视并且在治疗上没有受到挑战。然而，形势正在发生变化，ALT正迅速成为公认的特定的临床分类，具有潜在的治疗针对性。据估计，ALT在所有癌症类型中有10-15%的活性，在某些骨和软组织肉瘤亚型和中枢神经系统肿瘤中的患病率达到50%以上。由于ALT阳性的癌症类型通常具有侵袭性，并且对当前的治疗方案具有抵抗力，因此迫切需要诊断并有效治疗这一重要的癌症组。

总之，本文讨论了适用于ALT临床诊断的检测技术，并整理了作为癌症治疗剂的端粒酶介导和ALT介导的端粒延长途径的干扰物开发的当前进展。迄今为止，许多以分子为基础的ALT治疗来自主要针对其他癌症类型开发的再利用抑制剂，但新型抑制剂正在成为靶向和ALT选择性治疗剂。总之，该领域已准备好根据TMM状态识别和治疗癌症类型，而ALT靶向疗法为治疗大部分肿瘤类型提供了广泛的精准方法。

教授介绍

Hilda Pickett，悉尼儿童医学研究所（CMRI）端粒长度调节部门的负责人，悉尼大学医学与健康学院教授。Pickett教授在英国莱斯特大学遗传学系获得博士学位，并在英国癌症研究中心、英国利兹圣詹姆斯大学医院和悉尼CMRI完成博士后职位。Pickett教授是一名分子生物学家，她实验室的研究包括端粒长度调节、端粒维持机制以及 DNA 损伤和修复途径。他对端粒选择性延长通路及其在癌细胞中的激活特别感兴趣。

参考文献

Gao J, Pickett HA. Targeting telomeres: advances in telomere maintenance mechanism-specific cancer therapies. Nat Rev Cancer. 2022 Jul 5. doi: 10.1038/s41568-022-00490-1. Epub ahead of print. PMID: 35790854.