第二章.png

宿主防御系统的基本特征包括作为第一道防线的先天组成部分和需要更长时间动员但具有特异性和记忆力的适应性组成部分。如上图所示，两个部分并非相互独立，而以各种关键的方式在功能上相互关联，如通过一些可溶性的效应分子的作用，这些效应分子被称为细胞因子

一、先天免疫

先天免疫系统在大多数生物体中以某种形式存在，它的运行遵循几个重要原则。首先，它的速度很快。与需要几天时间才能动员的适应性免疫不同，先天免疫系统的各个方面都能非常迅速地动员起来。例如，吞噬细胞-尤其是驻留在组织中的巨噬细胞-将通过模式识别分子检测入侵微生物上的结构来识别感染。Toll样受体(TLRs)是天然免疫系统细胞使用的一种模式识别分子。TLR可识别在一系列微生物上发现的各种物质，但不会识别宿主细胞上的物质。模式识别分子的另一个例子是补体系统的甘露聚糖结合凝集素(MBL)，它识别细菌、真菌和病毒表面含有甘露糖的糖分子，并帮助激活补体级联反应（见第20章)。MBL以溶液形式存在于血浆中。这种模式识别分子的使用是先天系统的一个关键特征。

先天系统除了利用补体系统的血清蛋白等分子外，还利用吞噬细胞，主要是中性粒细胞和巨噬细胞，它们可以直接与某些微生物相互作用以保护宿主。此外，还有一些在先天反应中起重要作用的细胞，如自然杀伤(NK)细胞(见第22章)，它可以通过诱导程序性细胞死亡(凋亡)来检测和杀死某些病毒感染的细胞。另一组重要的可溶性分子也是天然防御系统的一部分，那就是干扰素(见第20章)。病毒感染会触发受感染细胞产生干扰素，干扰素可以抑制许多病毒的复制，并且不是病原体特异性的。

许多先天系统成分--例如补体、干扰素、细胞因子或细胞，如巨噬细胞--可以影响特定的适应性免疫系统中的细胞。这是另一个重要的发现-先天系统和适应性系统是相互联系和有重合的。适应性系统通常是由先天系统触发，只有当先天系统未能战胜入侵的微生物，或者入侵的微生物找到了避免与先天系统相互作用的方法时，适应系统才会发挥作用。本书对先天系统和适应性系统进行了比较，病原体用来避免被免疫系统检测的机制是后面讨论的主题。

二、适应性免疫

适应性免疫系统首次是在脊椎动物进化树中观察到的。适应性免疫系统能够特异性地区分自我和非我。这是通过创建包含特异性识别分子的预期防御系统来实现的，该识别分子能与外来的非我抗原相互作用。脊椎动物基因组包含几个可以编码数以百万计抗原识别分子的基因，这些包括抗原受体在内的基因家族能够识别任何特定的抗原(Fig2.1)。

未成熟的适应性免疫系统细胞“剪切并粘贴”(重组)受体基因片段，从而产生这种具有巨大多样性的受体(见第6章)。此外，一些分子机制使某些受体(或抗体)在免疫反应过程中能够在体细胞水平上进行修饰，以产生更合适的受体，也就是说使结合更具特异性。

Fig2.1具有特异性抗原受体的淋巴细胞在遇到抗原之前就存在.jpg

脊椎动物产生针对非自我实体的预期防御系统的能力是通过在生殖系中复制这些基因来增强的，这些基因编码的蛋白质具有结合位点并可作为受体发挥功能(Fig2.2)。

Fig2.2丨抗原识别分子和模式识别分子的演变。Ig：免疫球蛋白；MHC：主要组织相容性复合物；TCR：T细胞受体.png
这些基因复制的产物是编码抗原识别分子的基因家族：抗体、T细胞受体(TCRs)和主要组织相容性复合物(MHC)蛋白。每个淋巴细胞都表达一个独特的抗原受体，这是理解这一系统如何工作的重要一步。一旦抗原遇到携带最适合该抗原的受体的淋巴细胞，这个预先存在的细胞就会分裂并产生许多子细胞(克隆)。因此，淋巴细胞是通过克隆性扩增使抗原特异性受体增多。换句话说，携带有某种受体的淋巴细胞遇到可特异性结合的抗原时，先前存在的淋巴细胞克隆被选择性地触发，以产生更多可与所遇到的抗原发生精确相互作用的受体(见Fig2.1)。
具有预先存在的受体的预期系统的一个复杂之处是可以产生抗自身的受体(见Fig2.3)，携带这些潜在破坏性受体的细胞必须被清除或灭活。当错误发生并且潜在的自体抗性细胞保持活跃时，就可能会导致自身免疫性疾病的发生(见第28章)。
Fig2.3丨自身免疫应答的细胞增殖过程.png

这个理解非我分子识别和响应能力发展的模型被称为克隆选择理论(见Fig1.3)。第6章、第7章、第14章和第15章将进一步阐述了这一理论的各个方面。

三、免疫系统的组成部分

适应性免疫反应的主要特征是特异性、多样性和记忆性。它的反应是特殊的，因为它区分不同的分子实体；它的多样性是因为它几乎有能力对任何可能遇到的抗原做出反应；它具有记忆性是因为它可以回忆起以前与抗原接触的情况，并在第二次表现出更强的反应。最后一个特征是接种疫苗的基础，如Box2.1所示。
免疫系统利用细胞(Fig2.4)和可溶性分子作为效应器来保护宿主。它由许多不同类型的细胞组成，但都是白细胞，它们专门执行不同的功能。例如，吞噬细胞，中性粒细胞和巨噬细胞等被用来非特异性地破坏入侵的微生物。

Fig2.4 A丨免疫系统的主要细胞（固有免疫）.jpg
Fig2.4 B丨适应性免疫系统/免疫球蛋白 .png

成熟细胞可以出现在血液或组织中，如血液中的淋巴细胞和组织中的树突状细胞。淋巴细胞(B细胞和T细胞)提供特异性免疫。B细胞的产物-抗体是可溶性分子，有时被称为体液免疫系统。细胞外的病原体主要被抗体清除，而细胞内的病原体则需要T细胞和巨噬细胞来清除。与体液免疫或抗体介导的免疫相比，T细胞的功能有时被称为细胞免疫。抗原提呈细胞（Antigen-presenting cells，APC)，如树突状细胞和巨噬细胞(见Fig2.5)，在启动B和T细胞的激活中至关重要。

Fig2.5丨抗原提呈细胞（来自Dr.Stella Knight 的电镜扫描照片）

在第10章中将介绍抗原的处理和提呈。简而言之，APC(如巨噬细胞)吸收抗原，并使其在细胞的各个隔室中发生蛋白水解降解。这些事件被称为抗原处理，它们是必需的，因为尽管B细胞抗原受体可以直接与抗原结合，但T细胞的抗原受体只能识别APC表面提呈的处理过的抗原。抗原肽结合在MHC分子的多肽结合槽中(见第8章)。
一些生物体试图逃避免疫系统，但是免疫系统已经发展出了一些反击的方法(Box2.2)

主动免疫和被动免疫

免疫可被进一步划分为两种。主动免疫发生在个体对抗原起到直接作用时--例如，在遇到病毒之后(见Box4.1)。这与被动免疫形成对比，在被动免疫中，通过将免疫细胞或血清从免疫个体转移到未免疫个体来达到免疫目的(例如，在被狗咬伤后注射抗狂犬病抗体；见Box4.2)。狂犬病病毒的抗体是在其他个体身上产生的，作用是提供保护，这比受伤个体自己制造必要的抗体更快。

免疫应答的阶段

主动免疫应答由几个步骤或阶段组成(Fig2.6)。首先是识别抗原的识别阶段-抗原与带有与抗原相匹配的受体细胞相遇。然后这个细胞就会被激活并增殖(见第11章)。接着产生越来越多的相同克隆细胞，这是激活阶段。这些细胞会经历各种变化，即分化，以产生应答。例如，B细胞经历了不同的发育阶段后(见第14章)形成了一个全新的细胞，称为浆细胞，它可以合成并分泌大量用于清除抗原的抗体分子，这是第三个阶段，称为效应阶段。一旦抗原被清除，就会采取各种步骤来降低应答。这些步骤旨在调节应答，防止应答在抗原或微生物被中和或消除后继续进行。

Fig2.6丨B细胞产生抗体相关免疫应答的三个阶段

四、免疫应答类型

入侵病原体可从动物学上分为病毒、细菌、真菌、原生动物或蠕虫。例如，肠道或呼吸系统的管腔表面可被蠕虫的入侵，皮肤表面可能会受到节肢动物的攻击。细胞间的间隙可能会被细菌或真菌侵入。此外，病毒、一些细菌和寄生虫生活在细胞内。一般说来，免疫系统的组成部分可以根据入侵病原体的不同栖息地产生三种不同类型的免疫反应。Table2.1总结了这三种类型的反应。重要的是，这三种免疫反应都可能导致非常常见疾病。随着学习的深入，你会读到更多关于这三种类型应答的相关内容。

Table2.1免疫应答的诸多类型

补充

BOX2.1乙肝疫苗

乙型肝炎病毒(HBV)感染可导致短期疾病，如典型的黄疸，或慢性疾病如肝硬化、肝癌，或死亡。在美国，每年约有125万人患有慢性乙型肝炎，约5000人死于此病。同样，HBV通过接触感染者的体液传播。有一种疫苗是由酵母细胞中的质粒表达而成的重组蛋白(乙肝表面抗原[HBsAg])。在疫苗中，重组的HBsAg蛋白自组装成病毒样颗粒(VLPs)。在宿主免疫系统中，VLP类似于HBV，但它们不含病毒基因，也不能繁殖。
典型的疫苗接种计划是三次肌肉注射，通常在出生时、1个月和2个月时注射。对于高危人群，如医科学生，在接种疫苗后抽取血液样本，以确保疫苗接受者的血液中存在足够的HBsAg抗体。必须有10mIU/mL的HBsAg抗体才能起到保护作用。Fig2.7展示了三剂量疫苗在体内引起的抗体含量变化的曲线图。如果一个人体内没有10mIU/mL或更多的HBsAg抗体，就需要重复接种疫苗。
Fig2.7还说明了初次暴露和二次暴露或随后暴露于抗原时抗体反应的差异。最初，初级反应相对较慢，水平较低。在随后的免疫中，反应更快，幅度更大。

Fig2.7

BOX2.2 如何对付狡猾的病原体

微生物以多种方式进化以逃避免疫系统，而免疫系统也同样发展出多种方式来反击。先天免疫系统包括两类细胞，它们可以对抗特殊类型的逃避机制。
寄生虫已经适应了寄主内部的粘膜表面，尤其是肠道。这些表面是许多免疫系统机制无法触及的，而且这种大型的多细胞蠕虫很难攻击。肥大细胞和嗜酸性粒细胞是先天免疫系统细胞，它们存在于粘膜表面或被招募到粘膜表面，能够识别蠕虫。在此过程中，它们刺激了受影响器官的粘液分泌和平滑肌收缩，于是蠕虫失去了抓地力，而被宿主驱逐。
此外，一些病毒进化出了逃避T细胞识别适应性免疫系统的机制。例如，疱疹病毒可以抑制感染细胞中主要组织相容性复合体(MHC)分子的表达。因为T细胞使用MHC分子来检测抗原，所以疱疹病毒感染可能无法识别。自然杀伤(NK)细则进化到能够检测细胞上MHC的表达水平。如果细胞上MHC的表达减少，NK细胞就能够杀死该细胞。因此，NK细此有助于克服疱疹病毒的免疫逃避机制。
肥大细胞、嗜酸性粒细胞和NK细胞都将在第22章详细描述。