全球老龄化正在加速，制定合理的解决老龄化带来的社会压力的方案不仅是中国的难题，也是世界的难题。
预计到2050年，中国老年人口将达到4.8亿，约占总人口的35%。
由于衰老本身复杂的病理生理学，目前尚没有特定的治疗方法可用于预防和治疗衰老。
干细胞疗法的出现为解决这些问题带来了希望。
事实上，细胞疗法已出现多年，菲律宾学者Aureus
Paracelsus在16世纪提出了细胞疗法。1930年，一位瑞士学者通过注射活细胞来恢复皮肤活力，被称为“细胞疗法之父”。
衰老概述
衰老是一种生物现象，其中生物体的结构和功能随着时间的推移而下降。
衰老细胞曾被认为是与年龄相关的再生能力丧失的潜在因素，但越来越多的证据表明衰老细胞在衰老中的有害作用。
衰老细胞损伤的主要特征包括线粒体功能障碍，免疫功能受损或免疫衰老，受损蛋白质的积累(受损的蛋白沉积)以及体细胞和线粒体DNA突变，异常的细胞内通讯，端粒缩短，以及自噬、表观遗传学和营养感应的改变。
总之，这些变化会损害细胞和组织功能，并导致衰老和疾病，包括癌症、糖尿病、骨质疏松症、肌肉减少症、心血管疾病和神经退行性疾病。
因为细胞是生物体的基本单位，而寿命是靠细胞分裂来维持的。但是，细胞的分裂和传代是有限的，这主要归因于端粒缩短，每次细胞分裂时都会轻微发生端粒缩短。当端粒缩短使得它们不能维持DNA复制和染色体稳定性时，会诱发细胞衰老和与衰老相关的疾病。
端粒缩短、DNA突变、线粒体功能障碍、体细胞和线粒体DNA突变、表观遗传改变、蛋白沉积障碍、异常细胞内通讯、免疫衰老等，在有限的细胞分裂、细胞稳态的破坏以及衰老和疾病诱导的条件下，减少体细胞和干细胞的数量，干细胞疗法代表了一种治疗衰老相关疾病的新策略。
衰老的间充质干细胞疗法
随着生物技术的不断发展，干细胞改变了传统的抗衰老观念，作为一种新的治疗策略日益受到关注。
干细胞抗衰老技术的标准化，涉及体外分离培养自体或同种异体干细胞，通过局部注射到人体的特定部位或通过静脉输注给药到人体内的全过程。
干细胞能够增殖和多向分化，调节组织修复和免疫过程以改善皮肤纹理，保持皮肤年轻化，改善精神状态，提高自体组织和器官的修复能力，减缓衰老过程，这些都是抗衰老的作用。
01 老化的大脑
衰老的大脑会导致认知能力下降的中枢神经系统损伤，更重要的是，大脑的退化与步态障碍有关，步态障碍被认为是导致衰老的重要因素。
间充质干细胞的神经保护作用
在衰老过程中，几乎所有的大脑都会发生特征性变化，包括脑萎缩、神经元和突触连接的丧失。
研究表明，间充质干细胞可以促进神经发生和改善神经状态。
静脉输注的间充质干细胞可以穿过血脑屏障(BBB),这是获得适当疗效的必要前提。
然后静脉注射的间充质干细胞可以迁移到损伤区域，并通过分泌各种神经营养因子，如神经生长因子(NGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和成纤维细胞生长因子2
(FGF2)。这些外泌体是从干细胞中释放出来的，在诱导神经元分化和增加损伤后存活率方面起着重要作用。
同样，通过脑内和鞘内途径给予干细胞也显示了促进神经元再生的阳性结果。此外，衰老脑中的小胶质细胞和星形胶质细胞衰老并表达衰老相关的分泌表型，同时分泌一些炎症细胞因子。间充质干细胞具有抗炎特性，增加了其神经保护作用。大量研究表明，移植的间充质干细胞可以降低促炎细胞因子的水平或促进巨噬细胞极化成抗炎M2表型。
因此，由移植的间充质干细胞诱导的抗炎微环境有助于促进神经发生和防止神经变性。
改善认知衰退可能是预防大脑退化的一种有希望的方法。
老年人的大脑中有几种蛋白质发生了变化。淀粉样蛋白-β、神经原纤维缠结、路易体的存在，神经退行性疾病(如AD)的诱发因素，可能导致大脑退化。
令人鼓舞的是，在AD动物模型中，间充质干细胞给药已被证明可以减少斑块沉积，恢复小胶质细胞功能，增加突触和树突的稳定性。
迄今为止，实质性的临床前研究正在进行中，以提供积极的结果，基于间充质干细胞的治疗有望逆转大脑的恶化，这已成为改善衰老的潜在治疗方法(图2)。
图2间充质干细胞对衰老大脑的神经保护作用。施用间充质干细胞已显示出治疗年龄相关脑功能障碍的治疗潜力。间充质干细胞的神经保护作用包括促进神经发生、神经分化和抗炎，这些作用主要与旁分泌功能有关。此外，间充质干细胞可以通过减少斑块沉积和增强突触稳定性来改善认知功能。缩写:NGF:神经生长因子；VEGF:血管内皮生长因子；FGF2:成纤维细胞生长因子2；IL-2:白细胞介素-2；TGFβ:转化生长因子β
02 心血管风险
心血管疾病和衰老经常并存。
越来越多的证据表明，包括心肌梗死、心房颤动和慢性心力衰竭在内的心血管疾病与衰老虚弱的高发病率有关。
心血管疾病会通过肌肉功能受损导致身体残疾和衰老。
间充质干细胞的心脏保护作用
在衰老过程中，伴随着生物功能的逐渐丧失，导致心脏对心血管功能障碍的脆弱性增加。
心脏衰老通过降低的心脏性能和进行性心脏结构重塑来反映。心脏功能和结构的各种表型变化，包括心肌细胞肥大和凋亡、间质纤维化，全面解释了心脏功能的下降，这可能最终导致老年人口中心血管疾病的进展。
一些临床前研究表明，间充质干细胞可以通过不同的机制发挥心脏保护作用和促进心脏功能。间充质干细胞可以迁移到损伤区，分化为内皮细胞和心肌样细胞，促进新生血管形成，改善心脏功能，有效修复受损心肌。
已经发现间充质干细胞通过旁分泌效应发挥许多治疗功能。间充质干细胞可以产生多种细胞因子和血管生成因子，直接以可溶性形式或细胞外小泡和外泌体形式释放，在损伤后改善心脏功能方面发挥作用。
左心室射血分数(LVEF)是评价心功能的重要参数，心功能在缺血事件后会恶化。已经表明，在缺血心肌动物模型中，与对照组相比，在间充质干细胞治疗组中可以成功地维持LVEF。临床试验进一步证实，移植间充质干细胞可以显著减轻心力衰竭患者的心室重构，改善LVEF。
此外，许多其他研究表明，间充质干细胞疗法能够减少缺血心肌小鼠的梗死面积并改善心脏血流动力学。目前的证据表明，间充质干细胞在移植后可以存活4周。
此外，间充质干细胞通过改善心肌梗死模型中的冲动传导来减轻心律失常。
总之，这种间充质干细胞移植的新方法可以通过几种机制改善心血管症状，包括血管生成、损伤组织的修复、梗死面积的减少以及心脏结构重塑的调节，这在再生医学中具有很大的应用潜力，以改善衰老的治疗(图3）。
图3间充质干细胞的心脏保护作用。随着年龄的增长，心脏经常出现心脏功能下降。进行性心脏结构重塑导致心脏功能低下和心血管疾病，这可能导致衰老。给药后，间充质干细胞回到损伤区域，在那里间充质干细胞分化成内皮细胞和心肌细胞样细胞，以促进新血管形成和心脏功能。间充质干细胞可以通过旁分泌功能抑制过度的炎症反应和随后的纤维化。间充质干细胞疗法通过改善心血管疾病的预后显示出积极的结果
03 肌肉减少
肌肉减少症是一种与年龄相关的疾病，伴随着肌肉质量和力量的逐渐丧失。
骨骼质量和功能的下降对老年人的不良后果(包括死亡、残疾和跌倒)构成了重大风险。
肌肉减少症被认为是衰老综合征的一个重要组成部分，也是可以干预或逆转衰老状态的途径。
间充质干细胞对肌肉的保护作用
缓解肌肉减少症的干预措施可能是改善或逆转衰老状态的重要途径。
在少肌症动物模型中，间充质干细胞可以通过增加骨骼肌重量和肌纤维横截面积来减轻少肌症，包括肌肉力量和耐力在内的身体表现显著增强。
间充质干细胞还抑制肌肉的凋亡和慢性炎症细胞因子的表达，这可能解释了间充质干细胞移植后骨骼肌力量和功能的改善。
此外，干细胞具有激活常驻骨骼肌干细胞的能力，这导致肌肉组织的肌生成和分化。
阳性结果为肌减少症干预提供了新的见解，表明干细胞疗法在衰老中的潜在作用(图4）。
图4间充质干细胞对肌肉的保护作用。肌肉减少是老年人衰老的主要原因。移植的干细胞可以对肌肉产生保护作用，包括抑制肌肉细胞凋亡和调节慢性炎症以及激活常驻骨骼肌干细胞。施用干细胞可以促进肌生成并改善体能。
04 荷尔蒙改变
年龄的增长导致内分泌系统的紊乱和代谢稳态的失衡，这可能导致对压力适应过程的崩溃。
衰老过程中异常的激素过剩或不足，可以转化为促进衰老和疾病发病的临床状况。
由于年龄相关的内分泌系统紊乱被认为是衰老发病机理中的基本事件，因此需要能够促进代谢的有效策略。
间充质干细胞对激素的调节
越来越多的证据表明，不利的衰老和虚弱与荷尔蒙的变化有关。
年龄相关的衰老是老年人常见的问题，是合成代谢和分解代谢激素失衡的结果。循环合成代谢激素，包括胰岛素样生长因子(IGFs)、生长激素和性激素，对维持健康的身体组成和器官功能非常重要。
然而，随着年龄的增长，荷尔蒙的总量在下降。例如，睾丸激素水平下降会导致性腺机能减退和肌肉质量下降。
研究人员已经证明，间充质干细胞移植可以通过旁分泌功能使睾酮水平恢复正常。值得注意的是，生长激素和IGF1也随着年龄的增长而减少，激素不足导致身体组成参数中脂肪量增加和瘦肉量减少。
间充质干细胞发挥有益的旁分泌作用是众所周知的。已经发现间充质干细胞能够分泌多种生长因子和细胞因子，促进间质细胞和许多周围细胞的再生。
此外，间充质干细胞可以在成年睾丸中发育并分化为间质细胞。
除了激素缺乏之外，老年人的组织对激素作用的敏感性降低。值得注意的是，胰岛素抵抗随着年龄而发展，这是一种外周组织对胰岛素敏感性差的状态。
胰岛素抵抗可能导致代谢紊乱，加速肌肉力量和功能的下降，从而导致衰老。
慢性炎症是胰岛素抵抗的重要决定因素。因此，间充质干细胞通过抑制炎症活动来改善胰岛素敏感性的保护作用受到了关注。临床前研究表明，移植后的间充质干细胞能显著促进靶器官对胰岛素的反应。
间充质干细胞的治疗作用可能归因于免疫过程和全身炎症的调节。大量数据报道，基于间充质干细胞的治疗可以通过抑制炎性细胞因子(例如，IL-1β、Il-18、TNF-α)的产生来减轻胰岛素抵抗并改善β细胞功能。
间充质干细胞在减少CD3+和CD4+
T淋巴细胞的数量方面起着关键作用，CD3+和CD4+T淋巴细胞启动了机体的炎症过程。
鉴于间充质干细胞在激素相关变化方面的治疗潜力，基于间充质干细胞的治疗可能是提高老年人群生活质量的一个非常有前途的候选方案(图5）。
图5间充质干细胞对异常激素的治疗作用。激素分泌中与年龄相关的变化包括循环合成代谢激素和胰岛素抵抗水平的下降，这与衰老的发展有关。给予间充质干细胞可以通过旁分泌功能增加合成代谢激素的水平，并通过调节免疫反应改善胰岛素敏感性。
结论和未来展望
衰老与健康不良后果密切相关，这可能会在未来给整个社会带来沉重的负担。
随着年龄的增长，除了可能导致衰老的DNA损伤和慢性炎症外，内源性干细胞衰竭可能与衰老的过程有关。
衰老的人可能表现出生理稳态的破坏，并伴有几个器官功能的下降。
干细胞正成为解决多器官问题的理想细胞来源。目前的证据表明，干细胞可以通过促进多个重要器官的功能，包括大脑、肌肉、心脏和内分泌系统，来改善衰老状态。
参考文献：
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2.Chang L, Fan W, Pan X, Zhu X. Stem cells to reverse aging. Chin Med J (Engl). 2022 Apr 20;135(8):901-910. doi: 10.1097/CM9.0000000000001984. PMID: 35089883; PMCID: PMC9276428.
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