在一段时间以来，大家谈到间充质干细胞，就说它的免疫调控作用，因为确实间充质干细胞进入体内一段时间之后就销声匿迹了，但是不代表间充质干细胞不能带来组织器官的再生，以及因此带来的临床获益。
所以本文就间充质干细胞中最大一类，也是目前国内临床IND获批最多的一类间充质干细胞——脐带间充质干细胞的再生应用潜能进行详细阐述，以正视听。
我们知道间充质干细胞的旁分泌功能特别强大，能够分泌直接诱导组织固有祖细胞、调节局部免疫细胞、抑制细胞凋亡、防止疤痕形成和刺激血管生成的因子，因此间充质干细胞已显示出在受损或受伤组织如皮肤、骨、软骨、肝和角膜中执行再生功能。
脐带间充质干细胞在治疗各种疾病中的应用，如皮肤、神经、心肌、肾、肝、骨和肌肉功能障碍。
神经再生
已证明了脐带间充质干细胞在促进神经再生、神经保护和预防脊髓损伤部位炎症方面的旁分泌潜力，而且有证据表明其比骨髓和脂肪来源间充质干细胞更有效。
脐带间充质干细胞在处理过的脊髓组织中表现出IL‐1b表达减少，神经生长因子(NGF)表达增加；这导致以剂量依赖的方式更新运动功能和脊髓的完整性，并且重复给药。
最近，台湾一项研究将脐带间充质干细胞与脂肪间充质干细胞相比，使用脐带间充质干细胞在小鼠的横断坐骨神经中表现出增强的功能恢复、神经再生和神经营养因子。
韩国一项研究通过脐带间充质干细胞的抗星形胶质细胞、抗凋亡和抗炎因子作用从而带来缺氧缺血性脑病(HIE)诱导的脑梗死大鼠表现出行为的恢复。
在另一项研究中，研究者测试了通过CRISPR/Cas9技术编辑的脐带间充质干细胞如何在帕金森病动物模型中保护神经元细胞死亡，这项研究表明，通过抑制神经元细胞中的RAGE，可以让纹状体和黑质中的神经元细胞死亡显著减少，从而改善帕金森动物的运动。
心肌再生
尽管心肌具有有限的再生能力，但由于灾难性心肌梗塞或其他心肌疾病而对心肌细胞造成的严重损伤的修复是不充分的。
2002年首次报道了间充质干细胞在减轻心肌损伤中的作用，目前已有多项研究中证明了脐带间充质干细胞在治疗心肌组织中的再生效果。
北京301医院心血管内科在猪模型中显示出左心室功能、灌注和再生改善。
汕头大学第二附属医院的研究认为脐带间充质干细胞治疗导致大鼠心肌病心脏组织中TNF-α的表达减少和Erk1/2激酶的激活，从而防止间质纤维化和心脏功能障碍。
此外，还有研究表明脐带间充质干细胞表观遗传修饰已显示出通过Wnt信号传导增强心脏损伤小鼠中的心肌细胞分化。
拉巴尼等已经提出了使用脐带间充质干细胞和IGF-1的组合疗法，可以在兔模型中带来增强的血管生成、减少的纤维化和改善的心脏功能的心肌组织。
多项研究表明脐带间充质干细胞中抗纤维化因子的过表达在保护心脏纤维化中起着重要作用，因为它们具有更高的生存能力、胶原沉积和增殖特性。
皮肤再生
脐带间充质干细胞已广泛用于皮肤组织的再生。
阿诺等在皮肤切除的小鼠模型中显示了皮肤成纤维细胞的血管形成、上皮再形成、存活、增殖和迁移的改善。
吉林大学中日联谊医院认为脐带间充质干细胞在特应性皮炎中，通过支持皮肤损伤大鼠皮脂腺的增殖、血管生成和再生来促进伤口愈合。
此外，有研究在丝心蛋白支架中培养脐带间充质干细胞显示出改善的上皮再形成和纤维化瘢痕形成的减少。
未来，基于间充质干细胞结合人工支架的治疗提供了一种有希望的策略来促进伤口愈合或全层皮肤的完全重建。
肝再生
在一定的生理病理条件下，间充质干细胞可以分化成多种类型的肝细胞。
莫特扎伊等人认为，视黄酸是一种有效的诱导剂，可刺激脐带间充质干细胞分化为肝细胞样细胞，但其确切机制仍不完全清楚。然而，由于脐带间充质干细胞在活生物体内不容易分化，这种方法需要在试管内在施用前将脐带间充质干细胞生成并扩增成肝细胞样细胞。
台湾阳明大学蔡等认为脐带间充质干细胞会引发血清谷草转氨酶、TGF-β1、谷丙转氨酶和胶原沉积减少，间质-上皮转化因子和HG上调，最终减少肝纤维化。
在大鼠模型中，脐带间充质干细胞显示脓毒症相关的肝损伤和内皮功能障碍显著减少。有趣的是，脐带间充质干细胞改善了肝功能，降低了肝细胞凋亡d-半乳糖胺的肝毒性。
切蒂等对乙酰氨基酚诱导的损伤中证实，通过脐带间充质干细胞给药3天后小鼠的门静脉和肝动脉实现更新。
另一项研究显示了宫内移植的脐带间充质干细胞在肝损伤兔胎儿中的旁分泌活性。
Hammam等观察到脐带间充质干细胞和吡喹酮的组合增加了对曼氏血吸虫诱导的肝纤维化的治疗效果。
肾脏再生
上海交通大学附属医院研究显示脐带间充质干细胞的内分泌效应在治疗IR诱导的急性和慢性肾损伤中的作用，其通过激活肾小管上皮细胞中的Akt，导致凋亡抑制和HGF的上调。
重医附属儿童医院胡等在脱细胞的肾脏支架中施用脐带间充质干细胞后，观察到间充质干细胞通过抑制大鼠TGFβ/Smad途径的间充质-上皮转化，减少了肾脏纤维化。
一些研究人员已经研究了脐带间充质干细胞在来自脑或心脏死亡供体的肾脏移植中的应用，通常这些技术成功与否与长期缺血导致的早期移植物功能障碍和严重排斥的较高发生率有关。
中山三院孙等证实死亡供体移植受体手术前和手术中联合输注脐带间充质干细胞被证明是安全的，没有不良临床结果。
总的来说，脐带间充质干细胞更强的增殖能力、更高的免疫抑制效果和低免疫原性特征使它们适合大规模、普遍生产。
软骨再生
脐带间充质干细胞与软骨组织再生所需的支架相结合，已被证明是一种有吸引力的软骨修复来源。
帕杜辛斯基等在用于修复软骨的3D聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)支架上进行软骨分化后，显示了脐带间充质干细胞转录谱的调节。
类似地，由于软骨特异性基质基因的表达增加，一些研究证明了脐带间充质干细胞联合3DHyStem和胶原构建的水凝胶用于软骨修复的治疗潜力。
最近北京301医院在细胞外基质导向的支架中将脐带间充质干细胞与关节软骨细胞共培养，用于开发工程透明软骨。
此外，脐带间充质干细胞显示了在不使用支架的情况下构建组织工程软骨的有希望的结果。索尔尼尔等报道，在30只患有骨关节炎(OA)的兔子的膝关节中关节内给予脐带间充质干细胞可调节滑膜中的MMP蛋白，并防止软骨缺失。
台湾学者提出使用脐带间充质干细胞和冲击波的组合疗法作为对大鼠早期OA可起到有效治疗的作用。
骨再生
研究报道脐带间充质干细胞是骨再生的潜在替代物。
托德斯基等已经报道了在具有骨缺损的小鼠中皮下植入负载脐带间充质干细胞的支架后血管生成增强。
同济医院骨科认为在脐带间充质干细胞中Wnt10b的过表达有益于治疗大鼠的颅骨缺损，这是由于成骨潜能和VEGF激活的血管生成的增强。
最后，使用脐带间充质干细胞对关节内给药后的患者进行I/II期随机对照试验的结果显示，与单剂量或透明质酸治疗相比，重复剂量的治疗更有效。
肌肉再生
脐带间充质干细胞及其分泌的XCL1蛋白由于其抗凋亡潜能，无疑是治疗肌病的新方法。
河北三院王等已经证明在激活骨骼肌细胞增殖之后可减少肌肉减少症，并且抑制了老年小鼠中的凋亡和炎症。此外，有研究显示通过使用负载脐带间充质干细胞的可生物降解支架可以带来神经断伤的感觉和运动功能的恢复。
台湾长庚医院苏等证实小鼠受损骨骼肌功能的重建归因于脐带间充质干细胞的抗纤维化特性。
临床实际应用
在临床方面，脐带间充质干细胞已经积累了大量再生相关的临床数据。
一项I/II期随机对照研究，旨在评估单次/重复关节内注射脐带间充质干细胞对膝骨关节炎患者的安全性和有效性(NCT02580695)的研究显示，在12个月内，疼痛明显减轻，软骨退化、炎症反应和骨硬化减少，没有不良事件。
一项在心脏病患者中静脉输注脐带间充质干细胞的随机临床试验(NCT01739777)的研究，通过经胸超声心动图和心脏MRI评估，接受治疗的患者左心室射血分数也有显著改善。
一项研究检测了在患有色素性视网膜炎(NCT04315025)，并且由于脐带间充质干细胞再生新的光感受器和视网膜色素上皮细胞的能力，患者显示出对光和视觉的感知的改善。
一项关于眼球筋膜下注射脐带间充质干细胞治疗视网膜色素变性(RP)患者的前瞻性、序贯性、开放性III期临床研究(NCT04224207)，12个月后对患者的随访表明，不管基因突变如何，脐带间充质干细胞在第一年内对RP的治疗是有效的，可减缓或停止疾病进展。
在另一项完整的试验中，静脉输注脐带间充质干细胞治疗克罗恩病(NCT02445547)的研究显示，克罗恩病活动度、Harvey-Bradshaw指数、皮质类固醇剂量降低，并且结肠镜检查显示，即使在接受治疗后12个月，患者的粘膜也有显著改善。
一项已完成的试验“负载脐带间充质干细胞的胶原支架治疗复发性宫腔粘连所致不孕症的临床研究”(NCT02313415)显示没有治疗相关的不良反应，由于子宫内膜增殖、分化、新血管形成导致的子宫内膜厚度增加和子宫内粘连评分降低，在30个月的随访期结束时将妊娠提高到38.4%以上。
总结
再生身体受损部分以恢复失去功能的神奇能力一直是人类的梦想。
自从间充质干细胞首次被发现至今已有50年，基于间充质干细胞的组织工程也随之发展，近年来，提取、培养和分化方法的优化使间充质干细胞更接近疾病治疗和组织重建的临床应用。
MSC的三个特性使其最适于组织再生：(1)有利于减轻异常免疫反应的免疫调节能力，(2)产生生长因子的旁分泌或自分泌功能，(3)分化成靶细胞的能力。
未来，当人们对间充质干细胞的再生属性有了更深度的了解和控制之后，必将迎来间充质干细胞应用崭新的春天。
参考文献：
Chetty
S, Yarani R, Swaminathan G, Primavera R, Regmi S, Rai S, Zhong J,
Ganguly A, Thakor AS. Umbilical cord mesenchymal stromal cells-from
bench to bedside. Front Cell Dev Biol. 2022 Oct 12;10:1006295. doi:
10.3389/fcell.2022.1006295. PMID: 36313578; PMCID: PMC9597686.
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