肿瘤的发生发展除了与基因突变或缺失有关以外，与肿瘤细胞的代谢转化（metabolic transformation）密不可分。近年来有许多研究发现,与正常组织细胞相比,肿瘤细胞内存在代谢重塑或异常改变。癌症的代谢和行为受到细胞内在因素以及肿瘤微环境 (tumour microenvironment, TME) 中代谢物的调节。哈佛大学医学院的MarciaC.Haigis教授团队今年在Nature metabolism(IF: 13.511)发表了一篇名为“Metabolites and the tumour microenvironment: from cellular mechanisms to systemic metabolism”的综述。作者归纳了TME 的代谢生态四级调节：(1) 内在的肿瘤细胞代谢；(2) 癌细胞与非癌细胞之间的相互作用；(3) 肿瘤位置和异质性； (4) 全身代谢稳态。作者在定义这些代谢调节模式的同时，综述了不同类型的细胞如何影响 TME 代谢物组成。探讨调控TME代谢生态的组分所具有的肿瘤治疗潜力。了解肿瘤细胞代谢与TME内细胞间通讯的互相影响，将对肿瘤调控机制有一个更深入的理解，为寻找治疗癌症的新方法提供思路。
肿瘤细胞代谢重塑
肿瘤微环境 (tumour microenvironment, TME)
TME是指肿瘤周围的直接生态位，由代谢环境中的各种类型的细胞组成。血管提供氧气和营养，并负责清除废物；基质细胞和免疫细胞通过分泌信号分子和细胞外基质(ECM)成分来调节肿瘤生长。癌细胞的高代谢活性、血流功能失调和炎症增加，导致TME具有生理特性失调的特点。
肿瘤生态位已经被描述为缺氧、酸性和营养缺乏，其特征是电解质失衡和氧化应激升高。由于代谢物是癌症的主要决定因素，所以通过调节局部代谢物的产生来调控肿瘤进展将会是癌症治疗的新手段。
图1. 肿瘤微环境中代谢产物的生态位
TME的代谢产物组成由不同水平的调控决定。局部的营养受到以下因素的影响：肿瘤细胞代谢；肿瘤细胞、免疫细胞和基质细胞之间的细胞代谢通讯（metabolic cross-talk）。 这些细胞都通过代谢产物的消耗和分泌来改变TME，改变后的TME又可以反过来影响这些细胞。然而，TME也是由肿瘤的解剖位置决定的。由于组织的结构、灌注水平和功能的不同，在不同器官甚至同一器官的不同位置的肿瘤都发现了代谢物的异质性。代谢物的差异也可能源于全身代谢的变化，如饮食干预、代谢器官的功能或代谢综合征引起的变化，影响了TME的异质性。因此调控代谢有潜力成为癌症治疗的新方法。
肿瘤细胞必须调整它们的代谢，以满足对能量、生物质前体和辅助因子增加的需求。也就是说肿瘤细胞能够适应TME，并利用局部代谢物的组成来维持肿瘤的生长、增殖和存活。例如，肿瘤细胞可以直接利用TME中的葡萄糖进行代谢。有氧糖酵解增强，也被称为瓦伯格效应（Warburg effect），已成为维持癌症进展的最清晰、最广泛的代谢适应：肿瘤细胞回收废物，如氨和乳酸，从而维持生物量的生产。
在肿瘤中，糖酵解的中间产物可作为合成控制细胞氧化还原状态的分子的前体。 对小鼠和人类的研究已经确认，在非小细胞肺癌(NSCLC)中，乳酸可被癌细胞循环利用，并通过促进线粒体代谢促进增殖。因此，研究这种表型是否扩展到其他肿瘤细胞类型，以及乳酸循环是否依赖于TME整体的生化组成是很有意义的。
图2. 肿瘤细胞的代谢适应（PDH: 丙酮酸脱氢酶、GDH： 谷氨酸脱氢酶、 CPS1：氨甲酰磷酸合酶1、OMP：乳清苷一磷酸、4F2hc：4F2细胞表面抗原重链）
除葡萄糖和乳酸外，肿瘤还需要大量的营养素，如脂肪酸、氨基酸和蛋白质。 特别是谷氨酰胺在癌症中得到了广泛的研究。谷氨酰胺通过谷氨酰胺酶(GLS)转化为谷氨酸和氨，这一过程称为谷氨酰胺水解。 谷氨酸在维持生物量合成、促进氧化还原稳态和调节信号通路方面具有重要作用。例如，在很多癌症中，谷氨酸被用于合成天冬氨酸，后者可以使电子传递链异常的癌细胞增殖。 有趣的是，天冬氨酸在肿瘤中是有限的，它的缺乏会损害蛋白质和核苷酸的合成。 因此，天冬氨酸的代谢可以作为癌症治疗的切入点。
由于肿瘤的生长和生存依赖代谢产物，所以它们已经进化出适应环境营养成分变化的机制。癌细胞对TME的快速代谢适应强调了在适当和生理营养背景下研究肿瘤生物学的重要性。 因此，一些研究集中在探索主要碳源(如葡萄糖和谷氨酰胺)的水平如何影响代谢重编程，并最终影响癌症的增殖和生存。
TME中肿瘤细胞与免疫细胞/基质细胞之间的代谢通讯
TME中既有癌细胞也有非癌细胞，所有这些细胞都有可能受到局部代谢物的影响。那么，在TME中，非癌细胞的代谢如何影响癌细胞的代谢和生长?
图3. TME中肿瘤细胞与非肿瘤细胞之间的代谢通讯。T细胞(蓝色)、巨噬细胞(红色)、基质细胞(绿色)、肿瘤细胞(浅蓝色），黄色箭头表示上调
T细胞和肿瘤细胞
TME包含复杂的免疫细胞环境，其中包括先天免疫反应的细胞，如自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞和树突状细胞；参与适应性免疫反应的细胞，如CD8+和CD4+ T细胞。NK细胞和CD8+ T细胞被分类为细胞毒性淋巴细胞；CD4+ T细胞支持，如1型和17型辅助T细胞(TH1和TH17细胞)，或抑制(Treg细胞)其他免疫细胞的活性。细胞毒性CD8+ T细胞识别肿瘤相关抗原后，通过特异性杀伤肿瘤细胞，为肿瘤进展提供一种自然防御。因此，当前研究期望通过增强过继转移的T细胞反应来利用T细胞治疗癌症。
巨噬细胞和肿瘤细胞
肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)具有不同的表型。M1型巨噬细胞具有促炎(抗肿瘤)功能，M2巨噬细胞具有抗炎(促瘤)功能。研究表明，TAMs向M1或M2表型的极化是由环境因素驱动的，如细胞因子、趋化因子和邻近细胞分泌的其他可溶性因子。细胞代谢影响TAM的极化和抗肿瘤/促肿瘤的分化方向。例如，乳酸能稳定HIF-1α介导的VEGF表达、激活GPR132，使TAM向M2型分化，促进乳腺癌转移。
基质细胞和肿瘤细胞
肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是指和肿瘤相关的不同类型的基质细胞。作为肿瘤微环境中丰度最高的细胞，CAFs对于肿瘤细胞的ECM重构、迁移、侵袭和免疫逃逸密切相关。
研究发现，CAFs细胞中也存在Warburg效应，为与癌细胞区分，将其命名为逆向Warburg效应：CAFs分泌的代谢产物可以被附近的肿瘤细胞作为代谢原料；CAFs有氧糖酵解产生的乳酸可以作为肿瘤细胞的能量来源；CAFs可以上调谷氨酰胺的合成代谢，将谷氨酰胺分泌到TME中被肿瘤细胞利用；肿瘤细胞分泌的代谢物能促进CAFs的生长；肿瘤细胞分泌的谷氨酸能用来维持CAFs的氧化还原平衡和ECM重构。
总结
TME作为肿瘤赖以生存的基础，为肿瘤的增殖、转移、侵袭提供物质基础。TME非常复杂，其与肿瘤代谢和肿瘤免疫系统的相互作用十分密切。因此，进一步提高对肿瘤微环境调控机制的了解，将有助于开发更加具有针对性的治疗方案。
参考文献：
Elia I, Haigis MC. Metabolites and the tumour microenvironment: from cellular mechanisms to systemic metabolism. Nat Metab. 2021 Jan;3(1):21-32. doi: 10.1038/s42255-020-00317-z. Epub 2021 Jan 4. PMID: 33398194; PMCID: PMC8097259.
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