2022-09-16

Cli Can Res | 局部IL-2激活免疫细胞根除间皮瘤，临床试验获FDA批准

原创 图灵基因 图灵基因 2022-09-16 10:51 发表于江苏

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Rice大学和Baylor医学院的科学家报告说，他们可以在几天内将莱斯的细胞因子“药物工厂”植入物和检查点抑制剂药物结合起来进行治疗，从而根除小鼠体内的晚期间皮瘤肿瘤。研究小组在肿瘤旁给药，这些药物产生的珠子大约有针头那么大，它们可以产生连续高剂量的白细胞介素-2（IL-2），这是一种激活白细胞以对抗癌症的天然化合物。

在线发表在《Clinical Cancer Research》上的研究“Activation of adaptive and innate immune cells via localized Interleukin-2 cytokine factories eradicates mesothelioma tumors”，描述了Rice生物工程师Omid Veiseh博士实验室发明的药物工厂技术。FDA已经批准今年秋季在卵巢癌患者中开始对该技术进行临床试验。

“白细胞介素-2（IL-2）免疫疗法有可能通过激活效应免疫细胞引发免疫介导的肿瘤溶解，但由于药代动力学挑战以及患者经历的血管渗漏综合征和其他危及生命的毒性，临床应用受到限制。我们开发了一种安全且可临床转化的局部IL-2递送系统，以提高治疗效力，同时最大限度地减少全身细胞因子的暴露。”研究人员写道。

“我们评估了IL-2细胞因子工厂在恶性间皮瘤小鼠模型中的治疗效果。使用飞行时间质谱流式细胞技术（CyTOF）分析免疫群体的变化，并使用全血细胞计数和血清化学分析评估平台的安全性和可转化性。”

“IL-2细胞因子工厂使局部隔室中的IL-2浓度提高了150倍，并限制了向全身循环的渗漏。单药治疗一周后，AB1肿瘤负荷减少了80%，当IL-2细胞因子工厂与aPD1联合使用时，7/7的动物显示肿瘤根除且无复发。此外，CyTOF分析显示，治疗后CD69+CD44+和CCD69-CD44+CD62L+T细胞增加，CD86-PD-L1-M2样巨噬细胞减少，CD86+PD-L1+M1样巨噬细胞和MHC II+树突状细胞相应增加。最后，啮齿动物的血液化学范围证明了细胞因子工厂治疗的安全性，并增强了其临床应用的潜力。”

“IL-2细胞因子工厂可根除侵袭性小鼠MM肿瘤，防止肿瘤复发，并提高抗PD1检查点疗法的疗效。这项研究为这种基于IL-2的递送系统的临床评估提供了支持。”

“从一开始，我们的目标就是开发一种平台疗法，可用于多种不同类型的免疫系统疾病或不同类型的癌症。”Rice大学研究生Amanda Nash说。她花了几年时间，与该研究共同负责人、Veiseh实验室的同学Samira Aghlara-Fotovat一起开发了植入技术。

细胞因子工厂由载有数万个细胞的藻酸盐珠组成，这些细胞经过基因工程改造以产生天然IL-2，这是FDA批准用于治疗癌症的两种细胞因子之一。据研究人员称，这些工厂宽1.5毫米，可以通过微创手术植入，将高剂量的IL-2直接输送到肿瘤中。

在间皮瘤的研究中，珠子被放置在肿瘤旁边以及被称为胸膜的薄薄组织层内，胸膜覆盖肺部，并排列在胸腔内壁上。

“我照顾患有恶性胸膜间皮瘤的患者。”Michael E. DeBakey外科Baylor胸外科主任、教授、Bryan Burt医学博士说，“这是一种侵袭性的肺部恶性肿瘤。而且很难通过手术切除完全治疗。换句话说，经常会留下残留的疾病。用局部免疫疗法治疗这种残留疾病-将相对高剂量的免疫疗法局部输送到胸膜腔是治疗这种疾病的一种有吸引力的方法。”

Veiseh说，间皮瘤研究是在Burt和Baylor外科医生、副教授Ravi Ghanta医学博士听说了Veiseh团队与德克萨斯大学安德森癌症中心合作进行的卵巢癌动物试验的早期结果后开始的。今年3月，Veiseh和MD Anderson的合作者发表了一项研究，表明产生IL-2的珠子可以在不到一周的时间内根除小鼠的晚期卵巢肿瘤和结直肠肿瘤。

“我们在卵巢癌方面的临床前数据给他们留下了深刻的印象。”Veiseh谈到Burt和Ghanta时说，“他们问了一个问题，'我们真的可以利用同样的系统治疗间皮瘤吗？'”

间皮瘤是指发生在围绕和保护内脏器官的组织内层中的任何癌症。大约80%的间皮瘤病例与长期接触石棉有关。

在间皮瘤研究中，Rice-Baylor团队测试了Veiseh的药物工厂植入物，既可以单独使用，也可以与针对PD-1蛋白的检查点抑制剂组合使用。他们发现，药厂植入物在单独使用时消除了超过50%的受试动物体内的肿瘤。用药物工厂植入物和PD-1检查点抑制剂治疗的所有七只小鼠的肿瘤都被完全破坏。

“很难像治疗人类一样治疗小鼠的间皮瘤。”Burt说，他也是Baylor医学院Dan L. Duncan综合癌症中心的成员。“我们的数据显示，将这些免疫治疗颗粒在区域范围内传递给这些患有间皮瘤的小鼠，会产生刺激性和有效的治疗反应。事实上，我还没有看到这些小鼠的间皮瘤像我们在小鼠模型中看到的那样被根除。”

Veiseh说，研究结果还表明，产生IL-2的植入物和抗PD-1检查点抑制剂的组合可以有效地训练“记忆T细胞”，如果间皮瘤复发，可以重新激活免疫系统以对抗间皮瘤。

“我们有一家衍生公司Avenge Bio，最近获得了FDA的许可，可以治疗卵巢癌患者，并且在接下来的几个月里，他们预计将开始使用这些IL-2细胞因子工厂治疗患者。”Veiseh解释说。

“我们最新手稿中报告的临床前数据有助于证明为患有间皮瘤和其他胸膜转移的肺癌患者启动第二次临床试验是合理的。我们与FDA举行了会议，预计将在2023年下半年针对该患者群体启动第二次试验。”