在过去的20年中，很少有细胞能像间充质干细胞一样引起人们的极大兴趣。
对间充质干细胞的研究和应用涉及到广泛的生理过程，包括发育，组织修复，器官移植，自身免疫和癌症等。
研究显示，间充质干细胞具有肿瘤趋向性和免疫调节能力。间充质干细胞可以向肿瘤原发灶及转移灶靶向迁移，人类通过各种改造手段，让间充质干细胞在肿瘤中产生高浓度的抗肿瘤蛋白，从而抑制肿瘤的生长和转移。
原发肿瘤的微环境
间充质干细胞参与到肿瘤治疗中，渐渐成为当前肿瘤治疗一个热点领域，目前已经进行临床试验注册的就有50多个。
本文就近几年来未修饰的MSCs、工程化修饰的MSCs及MSCs胞外囊泡在肿瘤治疗中的作用进行综述。
肿瘤靶向治疗策略
未修饰的MSCs
MSCs杀伤肿瘤的方式主要有两种，一是通过旁分泌的方式分泌细胞因子，从而影响细胞生长和血管生成，二是以直接接触的方式与肿瘤及其周围环境进行调控。
不过对于MSCs到底是促瘤还是抑瘤，业界一直都有争论。
笔者从众多文献中发现，关于MSCs有促瘤作用的研究大部分集中于骨髓间充质干细胞（同时骨髓间充质干细胞也有大量支持抑瘤的研究），而不包括脐带间充质干细胞和脂肪干细胞。可见下图：
工程化修饰的MSCs
为了规避MSCs是促瘤还是抑瘤的争议，而直接利用MSCs的肿瘤趋向性、易于进行遗传修饰及被各种病毒转导等优势，同时增强其抗肿瘤的作用，故科学界的研究重点更集中于工程化修饰的MSCs。
让其发展成为靶向递送治疗基因、药物及溶瘤病毒等到实体肿瘤的载体。
MSCs表达治疗基因
利用基因工程方法将治疗基因导入MSCs基因组，其表达的产物可以达到或协助杀伤肿瘤的作用。
最常用的治疗基因是肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor
necrosis factor related apoptosis inducing
ligand，TRAIL)基因，目前有关TRAIL基因遗传修饰MSCs治疗肿瘤的临床试验已经进入了II期。
IL可通过调节机体炎症和免疫反应而发挥抗肿瘤作用，是继TRAIL后第2大常见的以MSCs为载体、用于肿瘤靶向治疗的细胞因子。
IFN家族是一类具有抗增殖及促凋亡效应的抗肿瘤因子，是第3类常见的以MSC为载体的细胞因子。
MSCs携带纳米药物载体
将纳米材料负载于MSCs形成的新型载体，因其具有强大的可塑性而被大量研究，纳米材料本身可以携带一些药物，如紫杉醇(paclitaxel，PTX)、DOX等等。
利用脂质体、PLGA及生物素化壳聚糖等纳米颗粒包裹各种抗癌药物负载于MSCs，由MSCs递送至肿瘤部位，相比于MSCs直接递送抗癌药物、纳米材料包裹药物，既可以延长抗癌药物的半衰期，又能缓解药物对MSCs造成的毒性作用，且其在肿瘤组织滞留时间及药物有效载荷上均优于单独使用MSCs。
MSCs装载的病毒
溶瘤病毒(oncolytic
virus，OVs)是一种对人体正常细胞没有影响，但对肿瘤细胞有较强靶向性的能够在其细胞内进行大量复制而导致肿瘤细胞死亡的病毒。
若肿瘤治疗病毒单独通过血液系统进入人体，通常会被人体免疫系统识别清除而失效，而MSCs作为载体递送病毒，不仅可以帮助病毒逃脱免疫攻击，且能将病毒靶向转运至肿瘤部位，提高肿瘤的治疗效果。
相较于未修饰MSCs来说，在工程化修饰后的MSCs研究中有关促瘤的报道几乎没有，而未修饰的MSCs则近乎一半。
MSCs外囊泡
MSCs来源的外囊泡是60-1000
nm大小的脂质双分子微泡，它是MSCs以胞吐方式产生的一种细胞间信息载体，在MSCs与肿瘤细胞通讯中发挥着重要作用。
外泌体里面包含的DNA、RNA、蛋白质及活性脂质，调节着肿瘤的微环境，与肿瘤生长、血管生成、转移、侵袭及免疫调节密切相关。但若包装一些抗肿瘤相关生物分子或药物替代其内容物，则可用于临床癌症治疗，目前已有多项相关研究取得了重大的进展，其中应用最多的外囊泡类型是外泌体。
相较于MSCs，其衍生的外泌体不仅在装载效率及获取来源上略高一筹，还保持了MSCs趋向于伤口、炎症及肿瘤部位的优良特征。尽管MSCs来源的外泌体在肿瘤治疗方面取得了飞速的发展，但其需要进一步朝着高装载容量、高靶向性及低毒性等方面完善，以提高肿瘤治疗的效果及安全保障。
总结
近年来，由于MSCs既具有干细胞的特性，同时又能趋向于肿瘤组织，并与其微环境之间特殊的相互作用而被广泛地用于肿瘤的治疗研究。
目前利用间充质干细胞治疗实体肿瘤的部分注册临床试验正在进行中。
包括已有报道利用基因工程间充质干细胞治疗人类胃肠道肿瘤的首次临床试验，该试验使用在CCL5启动子控制下HSV-TK的MSCs递送，这是一次成功的I/II期临床试验。安德森癌症中心的一项I期临床试验中用干扰素β(MSCs-IFN)转染人MSC治疗卵巢癌。
类似地，梅奥诊所发起了一项I/II期卵巢癌试验，探索用编码NIS(MV-NIS)的溶瘤麻疹病毒感染的MSCs的安全性和有效性。在治疗肺癌的临床方法中，已经使用了表达全长TRAIL的同种异体MSCs等等。
我们需要更多耐心来关注MSCs治疗肿瘤的发展。
参考文献：
1.唐香玲,张钰,刘雄昊,等.间充质干细胞在肿瘤治疗中的应用[J].中南大学学报:医学版,2022, 47(10):10.
2.Lin
W, Huang L, Li Y, et al. Mesenchymal Stem Cells and Cancer: Clinical
Challenges and Opportunities. Biomed
Res Int.
2019;2019:2820853. Published 2019 May 8. doi:10.1155/2019/2820853
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