Pluripotency, Differentiation, andReprogramming: A Gene ExpressionDynamics Model with Epigenetic FeedbackRegulation

2015 年发表在 PLOS Computational Biology 上。

胚胎干细胞具有多能性，它们能分化成各种类型的细胞。多能基因如 Oct4, Nanog 能够在多能状态下被激活，而在细胞分化过程中表达下调。相反，分化基因如 Gata6, Gata4 则是在分化过程中表达上调。研究者们已经描述了控制这些基因表的基因调控网络，并且发现了一些发挥作用较慢（slower-scale）的表观修饰。虽然多能细胞的分化一般是不可逆的，但是在实验条件下，我们能够通过细胞重编程使细胞过表达特定基因、从而使其重新获得多能性。虽然已经有了这样的进步，但是我们仍然未能充分理解细胞分化和重编程过程中的机制和动态变化。

基于近期的实验成果，研究者们构建了一个单基因调控网络，这个网络包括了多能基因和分化基因，研究者们由获得的动态系统模型证明了多能状态和分化状态的存在。研究者们用这一模型检验了两种分化机制，一种是互作诱导的震荡式的表达 switching（interaction-induced switching from an expression oscillatory state），另一种是噪音辅助的双稳定状态间改变（noise-assisted transition between bistable stationary states），研究发现前者与分化过程有关。研究者们还介绍了能表征表观修饰的一些变量，它们能够控制基因表达的阈值。通过假设表达水平与表观变量之间的正反馈关系，研究者们观察到了表达动态变化过程中的分化。此外，通过对分化细胞的许多次重编程实验，研究者们表明只要过表达两个多能基因、并给予外界因素（external factors），就能够控制分化基因的表达。有趣的是，这些 factors 和四个 Yamanaka factors，Oct4, Sox2, Klf4, Myc 恰好一样，而 Yamanaka factors 是诱导多能干细胞的维持过程中所必需的。