大家好，今天要和大家分享的是2021年12月发表的一篇文章：“Identification of HCC Subtypes With Different Prognosis and Metabolic Patterns Based on Mitophagy”。
该文章从投稿到接受仅39天
线粒体自噬在预防肝细胞癌(HCC)发生发展过程中起着至关重要的作用。在这项研究中，作者从Reactome数据库获得线粒体自噬、糖酵解和胆固醇生物合成相关的基因组数据，并鉴定出3种不同的线粒体自噬亚型和代谢相关亚型。随后，作者通过单变量Cox回归和主成分分析(PCA)构建线粒体自噬调节因子预后模型并进行验证。结果表明，不同的线粒体自噬亚型显示出不同的代谢模式和预后特征，其中高线粒体自噬亚型预后最差。最后，作者通过CMap数据库确定了可作为潜在HCC治疗药物的9个候选小分子化合物。另外，在GDSC数据库中也观察到低风险患者对21种抗HCC药物的敏感性下降。总之，此研究为HCC患者的个性化临床治疗提供了新的思路。
发表杂志：Front Cell Dev Biol.
影响因子：6.6
本文属于单肿瘤分型思路，类似的分型文章我们也解读过很多。
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研究背景
肝细胞癌(HCC)是一种高度异质性的实体恶性肿瘤，5年总体生存率约为18%。肿瘤异质性，包括肿瘤微环境差异和形态异质性，在肿瘤进展和对治疗的抵抗中起主要作用。肿瘤细胞不受控制的增殖需要线粒体自噬来确保正常的线粒体稳态，其功能障碍会破坏新陈代谢并增加氧化应激，从而诱导肿瘤细胞凋亡。此外，线粒体自噬会通过抑制功能失调的线粒体积累、细胞氧化应激、基因组不稳定性和炎症来预防HCC的发生。因此，线粒体自噬可能成为未来HCC的一个有希望同时具有挑战性的治疗方向。
流程图
数据收集
①从TCGA和ICGC数据库下载肝细胞癌(HCC)转录组测序和临床数据。
②从Reactome数据库获取3种线粒体自噬相关信号通路的数据，包括线粒体自噬(R-HSA-5205647)、pink1 prkn介导的线粒体自噬(R-HSA-5205685)和受体介导的线粒体自噬(R-HSA-8934903)。
③从Reactome数据库下载用于胆固醇生物合成(R-HSA-191273)和糖酵解(R-HSA-70171)的基因组数据。
HCC****中线粒体自噬水平
①分别研究了TCGA-LIHC和ICGC-LIRI-JP队列中线粒体自噬调节因子的表达水平。
结果：
下图A：TCGA队列中，正常和HCC样本中线粒体自噬调节因子表达水平的箱线图。
下图B：ICGC队列中，正常和HCC样本中线粒体自噬调节因子表达水平的箱线图。
下图C：在染色体上线粒体自噬调节因子拷贝数改变的位置。与正常肝组织相比，PINK1和MFN2的拷贝数改变比例明显更高。
下图D：TCGA-LIHC队列的364名HCC患者中线粒体自噬调节因子的突变频率为5.77%，VDAC1和UBC表现出最高的突变频率。
鉴定线粒体自噬亚型
①进行无监督层次聚类以鉴定线粒体自噬调节因子亚型。
②对不同亚型进行生存分析。
③ssGSEA用于估算线粒体自噬相关通路的富集分数。
结果：
下图A、D：TCGA(A)和ICGC(D)肿瘤样本被分为3个亚型（亚型A、亚型B和亚型C）。
下图B、E：分层聚类热图显示TCGA(B)和ICGC(E)中线粒体自噬调节因子的表达模式。
下图C、F：TCGA(C)和ICGC(F)中3个亚型的Kaplan-Meier生存分析情况。
下图A-B：TCGA LIHC(A)和ICGC LIRI-JP(B)中不同线粒体自噬亚型之间每个线粒体自噬调节因子的基因表达。
下图C-D：亚型B中线粒体自噬通路和受体介导的线粒体自噬通路的富集分数均显著最高。
下图A：在TCGA-LIHC队列中97个来自胆固醇生物合成和糖酵解基因组的基因被分为3种代谢亚型。
下图B：TCGA-LIHC队列中胆固醇生物合成和糖酵解基因的基因表达模式。
下图C：3种线粒体自噬亚型中代谢亚型的比例（红色，混合亚型；蓝色，静止亚型；绿色，糖酵解亚型）。
下图D-E：线粒体自噬亚型之间胆固醇生物合成和糖酵解基因的富集分数存在显著差异。
下图F：线粒体自噬亚型A中的乏氧标记物HIF1A的基因表达水平显著下调。
下图G：TCGA LIHC队列中3种线粒体自噬亚型的mRNAsi评分差异。
下图H-I：亚型A(H)和亚型B(I)中的GSEA富集分析情况。
线粒体自噬调节因子预后模型的构建及验证
①单变量Cox分析用于区分预后相关的线粒体自噬调节因子。
②主成分分析（PCA）以建立线粒体自噬相关基因特征。
③根据线粒体自噬调节因子的中值（TCGA=0.060；ICGC=-10.353）将患者分为高低风险组。
结果：
下图A-B：TCGA LIHC队列中线粒体自噬评分高低两组的总生存期(OS)(A)和无进展生存期(PFS)(B)的Kaplan-Meier图。
下图C：ICGC队列中线粒体自噬评分高低两组的总生存期(OS)(A)和无进展生存期(PFS)(B)的Kaplan-Meier图。
下图D-E：绘制ROC曲线以评估线粒体自噬调节因子的预测能力。
下图A、E：TCGA LIHC队列(A)和ICGC队列(E)中线粒体自噬调节因子的高风险组与低风险组基因表达热图。
下图B-D：TCGA LIHC队列(A)中不同线粒体自噬亚型（B）、HCC发展阶段（C）和生存状态（D）之间不同线粒体自噬分数的小提琴图。
下图F-H：ICGC队列中不同线粒体自噬亚型（F）、HCC发展阶段（G）和生存状态（H）之间不同线粒体自噬分数的小提琴图。
下图A：根据分期和线粒体自噬调节因子构建列线图以进一步预测临床预后。
下图B-D：TCGA LIHC队列中1年(B)、3年(C)和5年(C)生存预后的校准曲线验证了列线图的准确性。
药物敏感性预测
①鉴定高低风险组之间的差异表达基因(DEG)进行功能富集分析。
②利用CMap分析探索具有逆转高危组（如预后不良）的潜力的小分子化合物。
③预测高风险和低风险人群对药物的敏感性。
结果：
下图：共有21种潜在的HCC治疗药物。与高风险组相比，低风险组的IC50值更高。
小结：
在这项研究中，作者调查了正常和HCC样本之间线粒体自噬调节因子的mRNA表达水平，发现CNV改变可能是导致某些线粒体自噬调节因子表达受到干扰的主要因素。此外，作者还基于线粒体自噬调节因子确定了3种不同的线粒体自噬亚型。结果表明胆固醇生物合成途径显著富集在在低线粒体自噬亚型中，而高线粒体自噬的积累可能成为HCC预后不良的重要指标。
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