大家好，今天要和大家分享的是2022年3月发表的一篇文章：“Seven ferroptosis-specific expressed genes are considered as potential biomarkers for the diagnosis and treatment of cigarette smoke-induced chronic obstructive pulmonary disease”。
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以不完全可逆性气道阻塞为特征的慢性呼吸道疾病。在这项研究中，作者通过分析来自GEO数据库的3个COPD气道上皮细胞微阵列数据集构建了一个蛋白互作（PPI）网络，并筛选出7个与铁死亡和COPD差异表达基因重叠的铁死亡相关中枢基因（FRHG），即NQO1、AKR1C3、AKR1C1、GPX2、TXNRD1、SRXN1和SLC7A11。然后，作者使用miRNet数据库将差异表达的FRHG与miRNA的相互作用网络相结合，鉴定出281个miRNA和359个mRNA-miRNA对。最后，富集分析结果显示，FRHG的分子功能（MF）和生物过程（BP）主要富集在对氧化应激的反应，而Nrf2通路可能是调节香烟烟雾诱导的COPD铁死亡的关键通路。
发表杂志：Ann Transl Med.
影响因子：3.9
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1 单个疾病分析
2 单个疾病结合免疫浸润，铁死亡，自噬等相关分析
3 两种相关疾病联合分析，包括非肿瘤结合非肿瘤，非肿瘤结合肿瘤或者非肿瘤结合泛癌分析
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研究背景
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种慢性呼吸道疾病，其特点是气道不完全和可逆性阻塞。与健康人相比，COPD患者患肺癌等其他疾病的风险更高。COPD的危险因素包括遗传因素、吸烟和气道炎症，其中吸烟是主要危险因素。越来越多的证据表明，COPD的发病机制涉及多种生物学功能，包括细胞增殖、凋亡、自噬和铁死亡。铁死亡与细胞凋亡、坏死和自噬等其他细胞死亡方式相比，其主要特征是脂质过氧化的铁依赖性积累，表现为过量铁离子、活性氧（ROS）催化的细胞内脂质氧化物代谢异常和不饱和脂肪酸（PUFA）过氧化介导的调节性细胞死亡。有研究指出，由氧化剂和抗氧化剂之间的不平衡引起的氧化应激被认为是吸烟后发生COPD的关键。然而，铁死亡和吸烟导致的氧化应激是否在COPD的发展中起关键作用目前尚不完全清楚。
COPD中铁死亡相关枢纽基因的筛选
下图A-D：对GSE10006、GSE11784、GSE20257、GSE19407这4个数据集的表达矩阵进行归一化处理，箱线图分布趋势基本为直线。
下图E-H：为了评估组内数据的可重复性，研究对4个数据集进行了主成分分析（PCA），结果显示数据具有良好的可重复性。
下图A-C：在GSE10006数据集中鉴定出1183个差异表达基因（988个上调和195个下调）；在GSE11784数据集中鉴定出475个差异表达基因（317个上调和158个下调）；在GSE20257数据集中鉴定出439个差异表达基因（291个上调和148个下调）。
下图D：绘制上述3个数据集差异表达基因交集的维恩图，显示有220个基因在3个数据集中普遍存在差异表达，其中157个上调，63个下调。
下图E：利用STRING网站和Cytoscape软件构建PPI网络。
下图F：根据Cytohubba插件将PPI得分前5%的基因标记为中心基因。最终鉴定出13个枢纽基因，即NQO1、AKR1C3、AKR1C1、ALDH3A1、CYP1A1、GPX2、TXNRD1、CBR1、AKR1B10、CBR3、SRXN1、CYP1B1和SLC7A11。
下图G：对3个数据集中铁死亡相关基因的维恩图分析确定了以下在铁死亡中差异表达的基因：GPX2、SLC7A11、DUOX2、AKR1C3、NQO1、AKR1C1、SRXN1、TXNRD1和SLC2A3。
下图H：将铁死亡中差异表达的基因与枢纽基因重叠，最终确定了NQO1、AKR1C3、AKR1C1、GPX2、TXNRD1、SRXN1和SLC7A11作为COPD枢纽基因和在铁死亡中差异表达的关键基因。
铁死亡相关枢纽基因的mRNA-miRNA调控网络和GO/KEGG富集分析
下图A：使用miRNet数据库预测中心基因的目标miRNA，获得了7个特异表达的FRHG的281个靶miRNA，并确定了359个mRNA-miRNA对。根据预测结果，利用Cytoscape构建了一个由288个节点和359个边组成的mRNA-miRNA的共表达网络。
下图B-C：对7个差异表达的铁死亡枢纽基因进行GO和KEGG富集分析。结果表明，FRHG的生物过程主要富集在对氧化应激的反应、抗氧化活性、氧化还原酶活性等；KEGG富集分析中，差异表达基因主要参与类固醇激素生物合成、花生四烯酸代谢和肝细胞癌等代谢过程。
铁死亡相关枢纽基因的表达和临床价值
下图A-G：用GSE19407测试目标基因的表达情况。结果表明，在COPD影响的吸烟者和不吸烟的健康受试者之间差异表达的7个铁死亡相关中枢基因（NQO1、AKR1C3、AKR1C1、GPX2、TXNRD1、SRXN1、SLC7A11）的表达与预测结果一致。
下图H-I：进行GSEA分析以鉴定受COPD影响的吸烟者和不吸烟的健康个体的功能富集情况，然后将结果与上述获得的7个基因进行比较。结果显示，7个与铁死亡相关的枢纽基因在COPD和健康样本中占据优势信号通路。
下图J-P：使用来自受COPD影响的吸烟者与健康受试者的数据创建ROC曲线。结果表明，这7个基因对诊断吸烟者COPD具有重要价值。
吸烟与铁死亡相关基因的差异表达分析
下图A-C：香烟烟雾是COPD的主要病原体。作者使用GSE19407（包括非吸烟者、吸烟者和COPD样本）进一步研究吸烟对FRHG表达的影响。作者对GSE19407进行了COPD与非吸烟者、COPD与吸烟者以及非吸烟者与吸烟者的双向比较，并对3个数据集进行了归一化处理，箱线图的分布趋势基本为直线。
下图D-F：为了评估组内数据的可重复性，研究对3个数据集进行了主成分分析（PCA），结果表明数据的可重复性良好。
临床特征分析
下图A-C：上述3个数据集中非吸烟者、吸烟者和COPD样本FRHG差异表达的火山图。
下图D-J：与COPD患者相比，非吸烟健康个体中铁死亡相关基因的表达存在较大差异；与健康吸烟者相比，不吸烟的健康个体中铁死亡相关基因的表达存在差异，但与COPD患者相比差异不大。
下图K-L：与不吸烟者相比，吸烟者的NQO1、AKR1C3、AKR1C1、GPX2、TXNRD1、SRXN1、SLC7A11表达显著上调。
下图M-N：香烟烟雾可导致小气道上皮细胞中铁死亡相关基因NQO1、AKR1C3、AKR1C1、GPX2、TXNRD1、SRXN1和SLC7A11的表达上调。
靶向药物预测
使用DSigDB数据库预测与铁死亡枢纽基因相关的潜在靶向药物，根据综合评分预测的前10种靶向药物如下表所示。在这些化合物中，最值得注意的是苯甲酸，有科学证据支持其作为治疗COPD的新型治疗化合物的有效性。
小结：
在这项研究中，作者确定了7个潜在的COPD铁死亡枢纽基因（NQO1、AKR1C3、AKR1C1、GPX2、TXNRD1、SRXN1、SLC7A11），并证实其具有良好的临床诊断特征。此外，作者还构建了一个相关mRNA-miRNA作用关系网络，并基于上述7个铁死亡枢纽基因发现，苯甲酸显示出高度的药物靶向相关性。总之，这项研究加深了现阶段对铁死亡与COPD之间独特关系的理解，表明对铁死亡的深入研究可能为COPD患者提供治疗靶点和生物标志物。
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