全书由猜想与反驳两部分构成。在本书中，作者波普尔和各派哲学家论战、哲学史以及他的社会哲学占了很大的篇幅，不过波普尔提出的最为重要的观点便是“证伪主义”。此主义也是最令人耳目一新的部分。
波普尔指出，公认的区分科学与伪科学的方法是经验方法，即归纳方法。不过他并不认可。因为有一种方法虽然诉诸观察和实验，但仍旧达不到科学的标准，就是占星术。在爱因斯坦相对论、阿德勒的“个体心理学”等新学说的影响下，他开始思考科学与伪科学的分界。爱丁顿日食观测对相对论的证实给了他十分深刻的印象。原因在于理论预测光的弯曲角度肯承担的风险。他认为，相对论当时作为一个理论，需要爱丁顿在日食中对光线偏折的观测加以证明。此时便有两种可能，一是观测中发现光的偏转如相对论预测一样，即证明相对论正确。反之，则理论错误。这种对于可能证明理论错误的风险的承担，正是此次实验不同以往的特点。这次实验表明只有理论经受住了我们所能设计的最严格的检验，它便被接受；否则，便被排斥。爱因斯坦的相对论作为猜想，并不具有真实性，但在日食观测的风险对于相对论批判的尝试下，批判是失败的，所以我们可以认为相对论是真实的。这就是猜想与反驳的真谛：大胆地提出理论，竭尽我们所能表明他们的错误，如果我们的批判努力失败了，那就试探地加以接受。证伪主义就是强调一个理论需要有被推翻的可能。由此波普尔还做出了如下一些结论：差不多任何理论我们都很容易为它找到确证；只有当确证是担风险的预言所得到的结果，就是说，只有当未经这个理论的启示就已经预期一个和这个理论不相容的事件——一个可以反驳这个理论的事件时，确证才可以算得上确证；任何“好”的科学理论都是一种禁令：它不容许某种事情发生。一种理论不容许的事情越多，就越好；一种不能用任何想象得到的事件反驳掉的理论是不科学的。不可反驳性不是一个理论的长处，而是它的短处。
证伪主义可由卡尔萨根和罗素提出的简单的例子解释。卡尔萨根在《魔鬼出没的世界》提到车库里有一只喷火龙。然而不论是用温度计检测火焰温度还是在地上撒石灰记录足迹的方法，只要提出一种方法，这条龙都有相应的特性来避免被我们观察到。所以“车库里有一只喷火龙”这个理论不具备被推翻的可能性——无法用任何一种办法甄别，那这同“车库里没有龙”就没有什么区别，因此“车库里有一只喷火龙”这个理论是不对。罗素则假设地球和火星之间有个瓷制茶壶以椭圆形轨道绕太阳公转，但这只茶壶太小以致望远镜观测不到、对外界引力影响也微乎其微，所以我们也没有办法作为茶壶存在与否的试金石。“茶壶存在”理论没有能用来判断的标尺，也就无法推翻，显然以证伪主义角度来说也就是错误的。
波普尔证伪理论的贡献就是在于对我们的启发。他批判传统的归纳法，认为没有什么规则能够保证从真实观察推出的概括是真实的，虽然常常重复。归纳即基于许多观察的推理，是神话。它不是心理事实，不是日常生活事实，也不是一种科学程序。这启发我们认识到不要盲目信任归纳的作用。因为在某些归纳中，蕴含着无限回溯的可能性。归纳固有经验得出的理论，由之再解释新的观察，更加证明了理论的真实性。无限回溯、果因的相互论证，很难令人信服。除了无限上溯的弊端，归纳法还蕴含着主观主义泛滥的危险。如果先射箭然后于落点画靶，就使得人人都是神箭手，每个人都可以射中靶心。如果我们先强行立下论点，然后围绕论点取材论证论点，古今中外，何事没有发生过？自然可以得证。在选取论证材料上的画地为牢使得证明过程和论点皆不可信。
然而这种简单的证明真理真实性的归纳法容易被人利用达到欺骗的目的。在成功学书籍中，这种例子俯拾皆是。一些作者标新立异，吸引眼球，树立自己理论的大旗，用看似科学化的语言故弄玄虚，用晦涩的词句粉饰门面，再编造一个个故事使人信以为真，从而用自己这“金科玉律”达到巧取豪夺、沽名钓誉的目的。在这种成功学和伪科学的内心中，没有接受检验的勇气，他们妄图简单证明一切归于他们自说自话的万物之理，甚至不惜用特例和欺诈手段证明自己。我们运用证伪主义这个有力的工具便可以很轻松地避免上当受骗，破除盲信盲从，培养我们“自由之思想，独立之人格”的品质。
当然，证伪主义的弊病也十分明显。它过于贬斥归纳主义，想取而代之，但是从现实角度出发，牛顿三定律、开普勒三定律等重大科学成果都是从实验得来的，观察—总结这一办法自有它的作用。其次在于偏执的证伪主义对于科学及潜在科学的打击。数学体系的建立，自古就有“悖论”的产生。芝诺悖论、第一二三次数学危机，没有里外之分的克莱因瓶，线填满面的皮亚诺曲线，表面积有限但体积无限的托里拆利小号，无法画出图像的狄利克雷函数。这些神奇的数学结论正是建立在之前数学体系的不完备之处。然而这些新发现并没有如证伪主义一样摧毁数学的根基，数学反而从最简单的几何形式发展到初等数学以至变量数学到现代数学不断发展。前途是光明的，道路是曲折的，一昧运用证伪主义会在基础发展阶段就扼杀了新学说。
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