2023-04-19

Mol Cell | 干细胞领域新突破：建立细胞身份新机制有望影响癌症治疗

原创 图灵基因 图灵基因 2023-04-19 10:11 发表于江苏

由都柏林三一学院的研究人员领导的一个科学团队报告称，他们发现了与建立细胞身份有关的新机制，这一过程确保了我们体内数十亿个不同的细胞发挥正确的作用。研究人员在《Molecular Cell》杂志上发表了他们的研究成果，“PRC2.1- and PRC2.2-specific accessory proteins drive recruitment of different forms of canonical PRC1”。研究人员称，这一干细胞发现的结果令人惊讶，以至于研究小组最初认为这是实验室中的一个错误——在癌症生物学和相关的靶向治疗中具有潜在的转化影响。

“Polycomb repression complex 2（PRC2）介导H3K27me3沉积，它被认为通过含有染色体域的CBX蛋白招募canonical PRC1（cPRC1）来促进发育基因的稳定抑制。PRC2形成了两个主要的亚复合物，PRC2.1和PRC2.2，但它们的具体作用尚不清楚。”该期刊文章的作者写道。

“通过基因敲除（KO）和替换naïve和引物多能细胞中的PRC2亚复合物特异性亚基，我们发现了PRC2.1和PRC2.2在介导不同形式的cPRC1招募中的不同作用。PRC2.1催化Polycomb靶基因上的大部分H3K27me3，足以促进CBX2/4-cPRC1的募集，但不能促进CBX7-cPRC1的募集。相反，虽然PRC2.2催化H3K27me3的能力较差，但我们发现其辅助蛋白JARID2对于CBX7-cPRC1的募集以及随后在Polycomb靶基因上的3D染色质相互作用至关重要。”

“因此，我们定义了PRC2.1和PRC2.2特异性辅助蛋白对polycomb介导的抑制的不同贡献，并揭示了cPRC1募集的新机制。”

这项研究的重点是Polycomb蛋白复合物PRC1和PRC2的工作原理，由三一学院遗传学和微生物学学院的Adrian Bracken博士和他的团队进行研究。博士生Ellen Tuck将这些蛋白质描述为细胞内“严格的图书管理员”，并补充道，“PRC1和PRC2阻断了对基因库某些区域的访问，这样神经元细胞就无法访问肌肉基因，也不会混淆其细胞身份。”

多年来，关于PRC2的一个谜题一直困扰着Bracken实验室和该领域的其他科学家：细胞中存在两种形式的PRC2（PRC2.1和PRC2.2），但实验室之前表明，这两种形式的PRC2靶向相同的DNA区域，并起到相同的作用。那么，为什么我们需要两个版本呢？

这一新发现朝着解答这个难题迈出了一步，因为研究小组发现PRC2.1和PRC2.2将不同形式的PRC1复合物募集到DNA中，从而最终解释了为什么需要两个版本。

“这完全出乎我们的意料。我们最初认为这个实验一定存在技术问题，但多次重复证实，我们实际上偶然发现了一个有趣的新过程，它重塑了我们对Polycomb复合物分层工作流程的理解。”Eleanor Glancy博士说，回忆起那天晚上，团队终于意识到数据告诉了他们什么。

研究小组认为，他们的研究对染色质和表观遗传学研究做出了重大贡献，并对癌症生物学研究产生了进一步的影响，因为编码Polycomb蛋白的基因在癌症中经常发生突变。

Bracken解释道：“我的团队目前正在研究这些突变对儿童脑癌和成人淋巴瘤的影响，试图了解哪些生物机制出了问题，以及我们如何通过更有效的治疗来靶向这些复合物。对这些复合物的工作原理有一个坚定而全面的了解，对于找出在癌症环境中靶向它们的新方法至关重要。”