当李定国准备充足以后，他们从云南、贵州等地一直打到湖南，连战连胜，收复了几座重镇，接着，又兵分三路进攻桂林。
李定国攻进桂林，一面派兵继续肃清残敌，一面安抚百姓，把逃到山里的南明官员接回城里。有一天，李定国摆了酒宴，请来了南明官员，他对官员们说:现在的局势，就像南宋末年一样。大家不是敬佩文天祥、陆秀夫、张世杰诸公吗？他们的精忠浩气，固然是名留青史，但是我们尽忠国家，毕竟不希望有那样的结局啊。”大家听了，都深深佩服李定国的豪迈气概。
永历帝得到捷报后，直接封李定国为西宁王。接着，李定国又带兵攻下了永州、衡阳、长沙，逼近岳州。清廷知道消息后，大为震惊，连忙派亲王尼堪带领十万清军反攻长沙。李定国得到消息后，也知道清军来势汹汹，不能硬刚，就暂时撤出长沙，却在退到衡阳的途中设下伏兵。尼堪率兵追击时候，中了明军的埋伏，当场被砍死了。这可怜的娃。
李定国的胜利，引起了秦王孙可望的嫉妒，这就是典型没有那么大的能力，野心也有这么大，心胸狭隘，真的是难成大事，反而还会把自己赔进去。孙可望假意邀请李定国来商量国事，想借机暗害李定国。李定国看出了他的诡计，只好带着兵马离开湖南，回到了云南。
孙可望野心勃勃，想逼迫永历帝让位。他也知道，想要达到目的，首先要除掉李定国，就亲自率领14万兵马进攻云南。哪里想到，他手下的将士们恨透了他的分裂活动，在双方交战的时候，纷纷倒戈，，孙军一下子就瓦解了。孙可望走投无路，就逃到长沙，投降给了清军。
南明政权经过孙可望的叛乱，力量削弱很厉害。1658年，清兵由降将吴三桂、洪承畴等率领，分三路向云南、贵州进攻。李定国分三路阻击，都失败了，不得已，退回昆明。永历帝和他的几个亲信官员惊慌失措，逃往缅甸了。
永历帝逃往缅甸后，李定国继续在云南边境上征集人马，打击清军。他接连13次派人去接永历帝回国，永历帝都不敢回来。
1661年十二月，吴三桂亲自带领十万清兵开进缅甸，逼迫缅甸交出了永历帝，并将其处死。这样，南明政权才彻底灭亡。
李定国艰苦抗清十多年，没有实现他的愿望，终于忧愤而死。临死前，他对他的儿子和部将说:宁可死在荒野，也不能投降啊！”
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