大家好，我是小燕同学，今天为大家分享一篇关于先导化合物活性验证研究的文章，题目为“A novel multikinase inhibitor SKLB-YTH-60 ameliorates inflammation and fibrosis in bleomycin-induced lung fibrosis mouse models”，发表在Cell Proliferation上。文章的通讯作者是四川大学生物治疗国家重点实验室的叶庭洪教授，围绕肺纤维化发病机制、创新药物研发做了大量工作。
特发性肺纤维化（IPF）以细胞外基质过度积累为特征，参与多种慢性疾病或损伤，严重威胁人类健康。由于临床药物的副作用，仍然需要开发新的、毒性较小的药物来治疗肺纤维化。
作者通过CADD→de novo synthesis→HTS高通量筛选途径获得一个多激酶抑制剂SKLB-YTH-60，对该化合物的半衰期、生物利用度及热力学溶解度等理化性质分别测定，并基于活性筛选的潜在靶点FGFR1、FGFR2、FGFR3及VEGFRs，采用分子对接进行验证。
之后在博来霉素 (BLM) 诱导的肺纤维化动物模型和 TGF-β1诱导A549 细胞的上皮间质转化 (EMT)模型下，研究SKLB-YTH-60抑制成纤维细胞、A549细胞增殖活性。同时，探究SKLB-YTH-60对肺纤维化动物模型和EMT模型的抗纤维化、抗炎及调节肺免疫微环境的分子机制，主要涉及FGFR -TGF-β/Smad信号途径。此外，均在实验设计中设置阳性药物组。
最后，临床前评价表明 YTH-60可能是治疗IPF有前途的候选药物。
总之，本研究基于开发临床药物考虑，采用药物设计与阳性药物对比的经典思路，从药物半衰期、生物利用度、药效活性（抑制激酶活性，体内外疾病模型条件下验证、分析作用机制）等方面明确治疗特发性肺纤维化新的潜力药物。此外，在建立博来霉素 (BLM) 诱导的肺纤维化动物模型与动物给药设计上，作者考虑了区分SKLB-YTH-60发挥抗纤维化、抗炎功能。
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