原创：愈路小组 | 查看原文
相信大家都已经知道，对于激素受体阳性的乳腺癌，按照标准需要至少五年的内分泌治疗。
可是内分泌治疗的方式繁多，让很多朋友摸不着头脑。
为什么有的人既打针又吃药，有的人光吃药？
治疗期间大姨妈该不该来？
不同的治疗方案的效果有什么区别？
平时生活中有什么食物的禁忌？
别着急，我们从内分泌治疗的机理开始，让你轻松读懂这一切。
雌激素，孕激素受体是什么？
乳腺癌细胞的“小辫子”
激素受体是存在于正常乳腺细胞中的一种蛋白质，体内的激素能通过他们为乳腺细胞提供生长的动力。
当乳腺细胞因为种种因素发生癌变，产生的癌细胞虽是“异种”，但他们仍可能保留着老祖宗乳腺细胞的印记——激素受体系统（如ER，PR）。我们把此类乳腺癌称为“激素依赖型乳腺癌”。
图1：正常乳腺上皮细胞的癌变，激素受体的保留和遗失决定了乳腺癌是否是激素依赖型。
对于“激素依赖型乳腺癌”，智慧的人类当然会牢牢抓紧这个小辫子——利用这些癌细胞尚未摆脱的原生“激素控制系统”软肋，来控制这类癌症的生长。这样的治疗方法被称为“内分泌治疗法”。
具体如何控制呢？内分泌治疗可分两类：1）从源头上切断激素生成。2）在接收处阻隔激素作用。
第一类：从源头处切断雌激素生成
降低身体内雌激素水平
既然激素为乳腺癌细胞提供了生长的动力，那么我们要消灭癌细胞，一个显而易见的办法就是切断这些激素来源。
那么激素的源头在哪里？接下来，我们来逐一击破。
源头1：卵巢
性激素的制造中心
对于绝经前的女性来说，雌激素和孕激素主要由卵巢合成、分泌，其分泌的功能随着卵巢功能周期性变化而波动。而对于绝经的女性来说，因为卵巢已经丧失了这样的周期性功能，这些激素的分泌就停止了。
因此，“绝经状态” 的卵巢，是切断雌激素、孕激素分泌的最理想状态。
在这点上，绝经后的女性，真的不要太有优势啊！
那么，对于未绝经的女性，如何让她们达到这种暂时性绝经的状态呢？我们可以利用促性腺激素释放激素（又称卵巢去势药物），抑制卵巢功能，使其“休眠”。可想而知，这种情况下，大姨妈自然也就不会光临啦。
图2：女性体内多种激素源头：卵巢周期性的活动。绝经或者去势后，可以切断性激素的生成。
最常见的促性腺激素释放激素针剂有：
戈舍瑞林
亮丙瑞林
曲普瑞林
说得直白一点，这些针剂都能达到“化学阉割”（Chemical castration）的效果——在这个问题上，男女都一样。因此，他们被同时用在前列腺癌的内分泌治疗中。
其实，除了戈舍瑞林3.6mg适用症涵盖乳腺癌外，其余所有针剂治疗乳腺癌都属于“非适应症型用药”（off-label use）。但是，这并不妨碍他们相同的效果，以及广泛的临床运用。
对于有的患者，如果一种针剂对她无效，就可以尝试换另外的针剂。还有，如果你嫌戈舍瑞林针太粗了，也可以换其他两种。
源头2：雄激素转化为雌激素
芳香化酶参与的性激素转化中心
另外，无论你是否绝经，身体中还有另一种产生雌激素的方式。
肾上腺所分泌的雄激素，会通过一种遍布全身（特别是脂肪）的，特殊“芳香化酶” 进行一系列的转化，摇身一变，成为雌激素。
聪明的你一定想到了，如果我们抑制这个“芳香化酶”，那么雄激素就不会被转化成雌激素了！此时，芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AIs）就闪亮登场了。
图3：雌激素另一源头：芳香化酶参与的雄激素转化反应。利用芳香化酶抑制剂，可以抑制此转化反应，从而抑制雌激素生成。
常见的芳香化酶抑制剂(AIs)：
阿那曲唑
依西美坦
来曲唑
研究表明，阿那曲唑，依西美坦和来曲唑的效用基本相同，并且具有相似的副作用[1-6]。选择哪一种药物更多取决与个人对某种药物更加耐受、副作用更小。
除了使用芳香化酶抑制剂以外，保持健康的体重/体脂量对控制雌激素生成也有相当大效益。因为脂肪为雌激素的转化提供了必要条件，因此脂肪多的女性体内雌激素的水平一般会比脂肪少的女性更高。
卵巢抑制(绝经前) + 芳香化酶抑制剂(AIs)，这一种内分泌治疗切断了身体雌激素产生的两大源头，让体内雌激素水平达到最低。所以，许多因为雌激素低下的导致的副作用便接踵而至——各种更年期症状，例如潮热、阴道干燥、骨质疏松等等。
第二类：在接收处抑制雌激素受体
让癌细胞感觉不到雌激素的存在
除了简单粗暴地切断身体里所有雌激素来源之外，我们还可以在雌激素受体上面做文章——让乳腺癌细胞感受不到雌激素的存在。
上面提到，雌激素是通过激活雌激素受体，刺激乳腺癌生长。
那么，我们可以把雌激素受体看做乳腺癌细胞嗷嗷待哺的嘴巴，而雌激素就是食物。怎么让癌细胞吃不到这些食物呢?
选择性雌激素受体调节剂
汝之蜜糖，肿瘤之砒霜
第一种方法：给点“假”的食物堵上嘴巴，让癌细胞吃不到雌激素。
选择性的雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators, SERMs），就是这样的食物——它能有效阻断雌激素受体，让雌激素信号无法传导进乳腺癌细胞核中。
常见的雌激素受体调节剂(SERMs )包括：
他莫昔芬
雷洛昔芬
托瑞米芬
但是，SERMs在不同的组织细胞中，对雌激素受体的作用不同。
上述药物，在乳腺癌细胞中，它们是抑制剂。在一些别的细胞，例如骨细胞、子宫内膜细胞中，SERMs 反而是雌激素的激活剂。
图4：选择性的雌激素受体调节剂(SERMs)在乳腺癌细胞与一些其他细胞中的作用机理。在乳腺癌细胞中，SERMs抑制雌激素信号通路，从而抑制肿瘤生长。在其他一些细胞中，SERMs激活雌激素信号通路，导致“高雌激素状态”。
我们继续用食物来举例。乳腺癌细胞的ER不喜欢SERMs这样的食物，导致ER被抑制，肿瘤生长被抑制。但是对于别的细胞，如骨细胞、子宫内膜细胞来说，他们的ER却喜欢SERMs这种食物，因此ER被激活。
会导致什么后果呢？对于那些爱吃SERMs的组织器官来说，他们会发生一些类似于“高雌激素水平”的症状或者变化。比如说，他莫昔芬增加罹患子宫内膜癌的风险；他莫昔芬、雷洛昔芬对于骨质疏松反而起到保护作用等等。
上述SERMs治疗效果基本相同，不同的则是他们带来的副作用。雷洛昔芬、托瑞米芬的副反应一般比他莫昔芬要轻一些，特别是子宫内膜癌的发生率相对较小。原因也很好理解，相较于雷洛昔芬、托瑞米芬，子宫内膜细胞的雌激素受体更偏好他莫昔芬——更容易被它激活，因此副作用也会更大。
从理论上来说，服用SERMs 期间，卵巢仍然会周期运作，不过在SERMs的影响下，月经可能会变得不规律、甚至停经。
雌激素受体下调剂
ER抑制，一视同仁
相比起这样摇摆不定的SERMs，雌激素受体下调剂(estrogen receptor downregulators，ERDs )，就是个铁打的雌激素受体抑制剂。顾名思义，ERDs对几乎所有雌激素受体，一视同仁地抑制。
图5：雌激素受体下调剂(ERDs)在乳腺癌细胞与一些其他细胞中的作用机理。在乳腺癌细胞中，ERDs抑制雌激素信号通路，从而抑制肿瘤生长。在其他细胞中，ERDs同样抑制雌激素信号通路，导致“低雌激素状态”。
我们现有唯一的雌激素受体下调剂(ERD)：
氟维司群
氟维司群常常被与CDK4/6抑制剂帕博西尼联合用药，用于内分泌治疗耐药的转移性绝经后的乳腺癌患者，研究显示，此方案可以显著延长这类患者的无进展生存期[7]。
你能预测ERD会造成什么样的副反应吗？对，与低雌激素类似的副反应。
为什么？这种情况下，身体细胞无法感知雌激素的刺激，跟身体没有雌激素，基本是可以等同的。
至此，我们基本科普了所有乳腺癌内分泌治疗的方式。
你弄清楚了这些治疗方式的原理吗？我们就来做一个小测试，你能回答下面的问题吗？
乳腺癌内分泌知识小测试
1. 内分泌治疗，会不会加快衰老？
(A) 会，因为它导致内分泌紊乱。
(B) 不会，因为我永远是小仙女。
(C) A，B都有可能；有的内分泌治疗会，有的可能不会。
问题延伸：一些典型的更年期症状（绝经）会让女人看上去衰老：包括皮肤干燥、头发变细等等。
2. 一些含有动物性、植物性雌激素的食物，在内分泌治疗期间，需要小心避免吗？
(A) 需要，因为这些会升高体内雌激素水平，加快癌细胞生长。
(B) 不需要，放心大胆地吃，不会有什么影响。
(C) A，B都有可能，取决于治疗方式。
问题延伸：对于一些特殊的饮食结构（如以摄入大量豆类为蛋白质主要来源的素食），哪一种内分泌治疗方式需要优先考虑？
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参考文献
1. Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer: patient-level meta-analysis of the randomized trials. Lancet 386, 1341–1352 (2015).
2. Letrozole Therapy Alone or in Sequence with Tamoxifen in Women with Breast Cancer. N. Engl. J. Med. 361, 766–776 (2009).
3. Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Trialists’ Group et al. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol. 9, 45–53 (2008).
4. Bliss, J. M. et al. Disease-related outcomes with long-term follow-up: an updated analysis of the intergroup exemestane study. J. Clin. Oncol. 30, 709–717 (2012).
5. Goss, P. E. et al. Extending Aromatase-Inhibitor Adjuvant Therapy to 10 Years. N. Engl. J. Med. 375, 209–219 (2016).
6. De Placido, S. et al. Adjuvant anastrozole versus exemestane versus letrozole, upfront or after 2 years of tamoxifen, in endocrine-sensitive breast cancer (FATA-GIM3): a randomized, phase 3 trial. Lancet Oncol. 19, 474–485 (2018).
7. Turner, N. C. et al. Palbociclib in Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N. Engl. J. Med. 373, 209–219 (2015).
作者
大萌倩：留美女博士生，乳腺癌结束治疗第二年。
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